文 | 財健道 李晨
編輯 | 楊中旭
2023年10月27日，中國本土創(chuàng)新藥企君實生物（688180.SH）的腫瘤免疫治療藥物特瑞普利單抗在美國獲批，旋即入選《美國國家綜合癌癥（NCCN）臨床實踐指南》的一類推薦，其每瓶8892.03美元的價格，是該藥物（同規(guī)格）在中國的33倍。這是目前已經出海的中國原研抗腫瘤藥物里，中美價差最大一款藥物。歲末年初，震動業(yè)界。
無獨有偶，另一家本土創(chuàng)新藥企和黃醫(yī)藥（00013.HK）幾乎在同一時間在美獲批的抗腫瘤新藥呋喹替尼，美國價格也達到了中國價格的24倍。
而歷史上第一個在美獲批的中國本土抗癌新藥澤布替尼，也是百濟神州（688235.SH）首個上市的自主研發(fā)創(chuàng)新藥,于2019年得到美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，美國價格是中國價格的11倍。
美國價高尚不足喜，因為力爭邁向MNC（跨國藥企）的本土創(chuàng)新藥企遇到了新的尷尬：一些國家和地區(qū)要求享受首發(fā)定價，也就是中國大陸的地板價。特瑞普利單抗在美獲批，除了臨床價值，君實生物合作方Coherus作為特瑞普利單抗持證人向美國FDA提出申請，方才拿下33倍于國內的價格。也就是說，君實需要通過合作伙伴的幫助達到雙贏。
截至目前，已有8款本土Ⅰ類新藥成功出海到ICH成員國。ICH，即人用藥品注冊技術要求國際協調會，是20世紀90年代由美日歐三方發(fā)起，中國在2017年夏天加入，意味著中國創(chuàng)新藥企全面打開了與國際接軌之路。
六年后，中國本土藥企License-out（海外授權）的數量首次超過Lincense-in（授權引進），據醫(yī)藥魔方統計，截至2023年12月底，國內共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，交易數量是2016年的70倍。已披露交易金額超465億美元，交易數量與金額均創(chuàng)下新高。
License-out數量的激增，一定程度上代表中國企業(yè)研發(fā)能力的提升以及獲得國際認可，但也并非完全是產業(yè)蓬勃發(fā)展的標志。2023年以來，多家國內創(chuàng)新藥的海外開發(fā)及商業(yè)化權益接連被海外藥企退回。由于模式本身依靠向國外藥企出售核心研發(fā)管線，大幅讓渡收益，因此也遭受“賣子輸血”、“估值過低”、“不利于建設本土醫(yī)藥產業(yè)鏈”等質疑。
資本寒冬令本土創(chuàng)新藥企不得不“賣子輸血”。中國創(chuàng)新藥一級市場融資金額從2020年869億元下降至2023年309億元，降幅達65%。
除此之外，本土創(chuàng)新藥還一直存在“入院難”問題，降價并未帶來預期中銷量的大幅增長，而商業(yè)保險的“瘸腿”，更是中國醫(yī)藥市場的先天不足。
創(chuàng)新藥企面臨的生存困境，引起了最高層的重視。2023年8月，國務院總理李強主持召開國務院常務會議，審議通過《醫(yī)藥工業(yè)高質量發(fā)展行動計劃（2023－2025年）》，強調“要著眼醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新難度大、周期長、投入高的特點，給予全鏈條支持，鼓勵和引導龍頭醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展壯大，提高產業(yè)集中度和市場競爭力。”
2024年兩會前夕，《財經》雜志主辦的“創(chuàng)新藥出海戰(zhàn)略閉門研討會”上，全國政協經濟委員會副主任、中國國際經濟交流中心常務副理事長畢井泉、中日友好醫(yī)院原副院長姚樹坤和首都醫(yī)科大學全科醫(yī)學與繼續(xù)教育學院院長吳浩等多位全國政協委員，以及知名經濟學家張維迎、曹遠征，百濟神州總裁兼首席運營官吳曉濱、君實生物總經理兼首席執(zhí)行官鄒建軍等企業(yè)代表、北京大學全球健康發(fā)展研究院院長劉國恩、中國社科院公共政策研究中心主任朱恒鵬、國家發(fā)改委產業(yè)所創(chuàng)新戰(zhàn)略研究室副主任韓祺、北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心主任史錄文、首都醫(yī)科大學國家醫(yī)保研究院副院長應亞珍、北京協和醫(yī)院培訓中心主任曹璽強等學者，圍繞本土創(chuàng)新藥出海難題，主要是價格管制和市場準入這兩大核心議題展開了深入討論。畢井泉、張維迎、劉國恩等專家指出，專利保護，實質上是價格保護，發(fā)達國家和地區(qū)普遍如此。多位專家還建言，對“真金不怕火煉”的8款本土Ⅰ類新藥予以針對性扶持。
3月4日，全國政協委員、貝達藥業(yè)（300558.SZ）董事長丁列明等人在另一場座談會上建議，建立以臨床價值和社會價值為基礎和導向的價格形成機制，真正發(fā)揮市場決定性作用，不對創(chuàng)新藥價格進行干預限制，允許企業(yè)自主定價。
全鏈條支持創(chuàng)新，如何著手？2024年兩會期間，姚樹坤等多位全國政協委員聯名遞交了《關于建立價格保護機制，完善全鏈條支持本土Ⅰ類新藥的建議》，建言全鏈條支持醫(yī)藥創(chuàng)新，應尊重專利藥自主定價權利、將支付標準與藥品定價分開，加快培育有競爭的醫(yī)保市場，推動仿制藥大國盡快邁向創(chuàng)新藥強國。
兩會剛一結束，全鏈條支持創(chuàng)新藥方案即將落地的消息即在資本市場傳開，引發(fā)港股醫(yī)藥盤“沸騰”。
01、價格溯源
國家醫(yī)保局2018年成立后，推出了藥品第三方評價機制，臨床組、藥物經濟學測算組、醫(yī)?；饻y算組三個小組負責測算藥品的臨床價值、經濟價值和醫(yī)?；鸪惺芏?，為國家醫(yī)保談判提供技術支持。
藥物經濟學測算組參照世界衛(wèi)生組織不成文的規(guī)定，如果新技術能夠增加一年有質量的壽命，原則上只要價格所對應增加的費用不超過所在國家和地區(qū)人均GDP的3倍，就是值得去購買的藥品?？紤]到中國人均GDP1.2萬美元，遠低于發(fā)達國家，中國醫(yī)保支付價格標準測算時，這一標準被調整至人均GDP的1—1.5倍，對特別創(chuàng)新的藥物還可以向上調整。
如果專家測算出新藥只增加半年有質量的壽命，專家推薦價格所對應的增量費用一般將不超過3萬元，也就是人均GDP的三分之一左右；如果只延長壽命1個月，專家推薦價格所對應的增量費用約為人均GDP的十二分之一。
經過兩周的閉門測算，專家推薦價格將被裝進信封，專家的使命即完成。之后的國談，如果企業(yè)三次報價均未能觸及信封價，就將被排除于醫(yī)保目錄之外。
創(chuàng)新藥邏輯有所不同。劉國恩解釋：專利保護的本質是定價權。patent protection（專利保護）說白了就是price protection（價格保護）。
畢井泉曾擔任原國家食藥監(jiān)總局局長，對藥品成本熟稔于心，他接話道：藥品研發(fā)十幾億元的投入，70%花在臨床試驗上，10個進入臨床試驗的藥物只有1個能夠上市，1個上市的藥物必須把失敗的那9個賺回來，這是風險投資的邏輯，不是成本加成的邏輯。
一個月前，國家醫(yī)保部門就新藥首發(fā)價格形成機制向業(yè)界征求意見，請企業(yè)提供制造期間價格、生產成本。業(yè)內人士表示，小分子藥里面，生產成本至多占到售價的3%—4%。
北京大學國家發(fā)展研究院教授張維迎以價格雙軌制的貢獻聞名。他在研討會上表示，市場最重要的不是分配資源，而是創(chuàng)造不存在的資源，“蒸汽機按照邊際成本是生產不出來的，內燃機按照邊際成本也生產不了”。
“無中生有”的本土創(chuàng)新藥，刀刃向內之后，以PD-1藥物為例，2023年國內使用PD-1的患者約為200萬人，其中本土創(chuàng)新藥占了大部分市場份額；但是，在該領域產品收入第一的卻是默沙東，份額高達25%，市占率僅為2%。
吳曉濱發(fā)言道：當一個國家的生物制藥產業(yè)要發(fā)展起來，其在本土、在發(fā)源地國家的“生態(tài)環(huán)境”要不要建好？如果本土生態(tài)不夠好，企業(yè)在海外是發(fā)展不好的。他的觀點，得到了與會者的一致認同。
中國目前已有200萬名患者用上了PD-1這一“救命藥”，未來如能增加到250萬—300萬人，將在更大程度上解決提高用藥的可及性，這些生命的價值，顯然不能單純用人均GDP 3倍來計算。
02、幾個月，值！
研討會上，朱恒鵬說：“用了你們這個藥3年生存率延長28%，下面有句話是‘統計上顯著’，也就是多出幾個月的生命”，“讓老百姓多掏10萬塊買幾個月的生命，不同收入的人會做出完全不同的選擇”。
張維迎接話道：“人類幾乎所有的新產品，都是從奢侈品變成必需品，進而得到普及。再好的新藥，也要遵循這個規(guī)律，早期高收入群體出錢補貼研發(fā)，普通人才買得起藥，如果不允許一部分人先用新藥，新藥便不會誕生，汽車、飛機、手機莫不如此”。
與會專家指出，從無到有的創(chuàng)新藥雖然貴，但仿制藥會隨之出現，來解決可及性的問題。這就好比高中低檔餐館，各自滿足不同人群的消費需求。
“中國基本醫(yī)保制度設計與其他國家都有差異，尤其是因為全民參加基本醫(yī)保，商業(yè)醫(yī)保制度發(fā)展的基礎條件不佳，先天不足”。應亞珍后來的一段發(fā)言，得到了與會者的一致認同：“多層次醫(yī)療保障體系尚未健全，把很多患者需要
(藥品)但承受不起的問題，積聚成為基本醫(yī)保的壓力，而難以通過商業(yè)醫(yī)保去化解。通過降價能讓患者用得上，似乎成為‘獨木橋’，最終壓力也傳遞到企業(yè)。所以，一方面企業(yè)要合理定價；另一方面，要遵循市場交易規(guī)則，保證企業(yè)有創(chuàng)新發(fā)展的動能。既能在國內市場立足，又要在國際市場中有空間”。
入不了基本醫(yī)保，就入不了院。面對公立醫(yī)院市場獨大的格局，過去數年間，藥企選擇余地很小。
對醫(yī)療保險市場的現狀，畢井泉解釋道：“醫(yī)保的本意是防止患者因病致貧、因病返貧，是醫(yī)藥費的共濟，是保大病不保小病”。
中國宏觀經濟學會副會長、中銀國際研究公司董事長曹遠征參與過多次科技體制改革的研討，他表示：創(chuàng)新藥出海問題的本質，是創(chuàng)新的問題，需要構建可持續(xù)的創(chuàng)新體制，有專利的保護、價格的激勵才有研發(fā)的投入，才可能有創(chuàng)新的產生。
吳曉濱回應朱恒鵬：創(chuàng)新藥研發(fā)是漸進式的進步，比如靶向藥在化藥的基礎上提高了生存期，而免疫治療問世以后更是大幅實現患者壽命的延長。沒有它們，ADC、雙抗、三抗，以及mRNA也無從談起，這是生命科學的探索進程。
鄒建軍以特瑞普利單抗為例，它是美國FDA批準的第一款用于治療鼻咽癌的藥物。此前，一線鼻咽癌化療無進展生存期僅有8個月，聯合特瑞普利單抗治療之后，無進展生存期驟然延長到22個月。
畢井泉補充道：建立專利保護制度目的就是鼓勵創(chuàng)新，給發(fā)明人一段時間市場獨占的權利，同時公開專利成果，讓其他人在既有發(fā)明基礎上繼續(xù)發(fā)明創(chuàng)造，這樣就推動了技術的進步。
2010年前后，多位科學家從美回國，依靠資本市場，投入到本土創(chuàng)新藥研發(fā)之中。2015年后，以國發(fā)44號文《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》為標志，本土創(chuàng)新藥企漸次崛起。畢井泉表示，資本寒冬之后，“如果資本不投，科學家手里的錢花完了，覺得不值，就會拎包就回美國了”，“藥品研發(fā)是一個連續(xù)的過程，給現在上市的藥品定價，要考慮對未來產業(yè)投資的影響，對市場預期的影響。很多企業(yè)和投資人說沒有辦法給產品估值，因為無法預測價格是多少，所以不能只考慮現在生產出來的藥能否賣出去，還要考慮有沒有人繼續(xù)干這個活的問題”。
03、準入之困
2018年起，本著健康中國建設道路上“一個都不能少”的理念，中國發(fā)布第一批罕見病目錄，收錄了121種罕見病，至今已收錄207種。同時，開始對罕見病藥品展開醫(yī)保準入談判，重點將臨床價值高、價格合理、能夠滿足基本醫(yī)療需求的藥品納入目錄。國家醫(yī)保局不斷對醫(yī)保目錄進行動態(tài)化調整，從申報、評審、測算各個環(huán)節(jié)都對罕見病用藥予以傾斜，降低患者用藥負擔。其中，2023年是罕見病國談大年，15種罕見病被納入醫(yī)保目錄。
但是，全球罕見病有藥可醫(yī)的只有一成，納入醫(yī)保亦非一朝一夕之功，漏網之魚在所難免。患者和藥企的期待與現實確實有落差，這也不僅僅存在于本土創(chuàng)新藥企。
2024年2月29日，是第17個國際罕見病日。就在這一天，上百個“黏多糖貯積癥IVA型患者面臨斷藥”的詞條登上熱搜，引發(fā)全網熱議。
黏多糖貯積癥IVA型的患者體內缺少一種降解黏多糖的酶，從而導致骨骼畸形，后期甚至要坐上輪椅。該疾病全球唯一治療特效藥“唯銘贊”在2024年5月注冊到期后，將退出中國市場。
《中國青年報》引述跨國藥企百傲萬里的書面回復：“盡管我們在過去幾年中盡了最大努力，仍然沒有促使唯銘贊進入醫(yī)保報銷體系，我們決定不再續(xù)簽該產品的進口藥品注冊證”。
劉國恩以本土藥企Ⅰ類新藥在美獲批為例，表示美國不是通過第三方評價給出“合理價格”，藥品加入醫(yī)保，量價掛鉤，會談折扣，但不影響其官方售價，也就是藥品定價與醫(yī)保支付標準分開，而非醫(yī)保支付價等于掛網銷售價。
多位與會專家表示，要防止把掛網銷售價演變?yōu)樽兿嗟氖袌鰷嗜?，新藥研發(fā)是資本的科技“賭博”，企業(yè)家和投資人傾盡全力投入創(chuàng)新藥研發(fā)，應把創(chuàng)新藥定價權交給企業(yè)。
準入之困，不僅僅存在于藥品目錄之中。前期巨額投入、僅用88天做完三期臨床之后，2023年1月初，君實生物與上海藥物所聯合開發(fā)的口服小分子新冠藥物VV116向國家藥監(jiān)局遞交了上市申請，當天即獲受理，11天后獲批。彼時，輝瑞Paxlovid維持在2300元不降價，而君實VV116醫(yī)保價格僅為400元。令鄒建軍頭疼的是，VV116進醫(yī)院，需要一家一家醫(yī)院跑。新冠特效藥入院“最后一公里”尚且如此，已可管窺其他本土創(chuàng)新藥的醫(yī)院準入之難。
“這種藥有沒有可能不再走一家家醫(yī)院的進藥流程？”鄒建軍當場提問。
作為兩屆全國政協委員，吳浩回應道：對醫(yī)院來講，有藥占比、次均費用以及藥品總量的考核，基藥便宜、創(chuàng)新藥貴，用了創(chuàng)新藥，藥占比上來得快，這是基層的困難和現實。
韓祺，國家發(fā)改委產業(yè)經濟與技術經濟研究所創(chuàng)新戰(zhàn)略研究室副主任，他在上海調研時發(fā)現，當地規(guī)定全市二級以上醫(yī)療機構均在新版醫(yī)保目錄和上海新優(yōu)藥品目錄公布之后1個月內召開藥事會，根據臨床需求“應配盡配”目錄內的創(chuàng)新藥品。但是，醫(yī)保部門年底統計發(fā)現，真正發(fā)生創(chuàng)新藥流水的機構寥寥無幾。
2021年5月，國家醫(yī)保局和國家衛(wèi)健委聯合推出創(chuàng)新藥“雙通道”政策，患者如果在醫(yī)院買不到抗癌藥，憑醫(yī)生處方可在定點藥房購買。問題是，以藥養(yǎng)醫(yī)的體制仍未徹底破局，醫(yī)院限制處方外流，“雙通道”政策因此受限。
04、落實全鏈條
據《財經》了解，扣除掉續(xù)約藥品，2023年共有105款藥品新入醫(yī)保目錄，其中，首仿藥仍是大頭，占比44%，但國產Ⅰ類創(chuàng)新藥占比也升至28%?？紤]到國產Ⅰ類創(chuàng)新藥占比已近三成，與會專家認為，應適時啟動創(chuàng)新支付。
創(chuàng)新支付中，商業(yè)保險的先天不足一直是業(yè)界之痛。去年全國“兩會”上，曾有全國政協委員提交了加快發(fā)展商業(yè)醫(yī)療保險的提案，但在之后當面的回應中，相關部門坦承，2022年商業(yè)健康險8500億的總盤子中，一半以上實際上與醫(yī)療無關，例如實質上為理財險
（需要返還）的重疾險。商業(yè)醫(yī)療保險真實的賠付，不足2000億元，也就是說，其規(guī)模不及基本醫(yī)保的十分之一。
發(fā)達國家商業(yè)保險市場競爭充分，令保險公司爭先將新藥納入目錄，“你不進他進，患者就都跑到競爭對手那里了”。
畢井泉說：醫(yī)保資金有限，有多少錢支付多少錢，大家都能理解?；踞t(yī)保支付以外的部分，由患者自己支付，在此基礎上就可以培育出商業(yè)醫(yī)療保險的市場。中國人口規(guī)模大，有商保市場，企業(yè)就可以活下來。
《財經》雜志此前主辦的商保研討會上，與會專家曾有共識：打破公立醫(yī)院數據圍墻，否則，商保公司沒有疾病數據，無法精算，商業(yè)醫(yī)療保險就發(fā)展不起來。
朱恒鵬表示，創(chuàng)新藥需要高價格支撐，基本醫(yī)保需要控費從而大幅降價，解決這個沖突應更多依靠市場機制，釋放發(fā)達地區(qū)和中高收入人群的需求，尤其是大力發(fā)展商業(yè)保險。政府補貼應更多用在弱勢群體身上。
除了加快發(fā)展商業(yè)保險，韓祺給出了加大產業(yè)扶持力度的具體操作思路，參考政府部門前期對新能源、新能源汽車等領域的財政“退坡”支持等方式，醫(yī)保部門也可以專門辟出一部分專門支持創(chuàng)新藥支付的基金，對國談后的創(chuàng)新藥3年內不計入醫(yī)?？己丝偙P子。多給地方一些自主權，做一些先行先試的探索。比如，上海在多元支付方面已經有了積極的探索和實踐。
韓祺的思路，同時參考了一些發(fā)達國家和地區(qū)的普遍做法，例如：法國本土研發(fā)生產的藥物，可以獲得更高掛網價格；日本創(chuàng)新藥能以最高價格進入價格清單（為仿制藥2倍）；韓國創(chuàng)新藥同樣可獲更高定價，新增適應癥時調價則相對有限；中國臺灣地區(qū)實施臨床試驗的規(guī)模創(chuàng)新藥，可獲得10%的溢價。
2024年1月22日，中辦與國辦印發(fā)了《浦東新區(qū)綜合改革試點實施方案（2023－2027年）》，其中，“依照有關規(guī)定允許生物醫(yī)藥新產品參照國際同類藥品定價，支持創(chuàng)新藥和醫(yī)療器械產業(yè)發(fā)展”的政策，備受業(yè)界矚目。
另外，針對首發(fā)國價格保密的問題，《財經》了解到，醫(yī)保付費機制正在變革中，按項目付費正在向按病種付費過渡。前者天然不具備保密性，后者的打包支付將把單項價格消于無形。
劉國恩指出，創(chuàng)新藥物分兩類，一是基礎性創(chuàng)新藥物，二是應用性創(chuàng)新藥物。前者中國非常少，平均20億元的研發(fā)投入大部分集中在后者。而美國聯邦政府每年就醫(yī)藥研發(fā)投入480億美元，絕大多數集中于基礎研究。兩國差異巨大。
顯然，一步登天不現實，現階段聚焦于本土創(chuàng)新藥企的快速健康發(fā)展，更為實際。畢井泉表示：不宜以“真創(chuàng)新”、“假創(chuàng)新”、“偽創(chuàng)新”的提法對創(chuàng)新貼標簽，交由市場檢驗。
在對上述問題展開深入探討之后，《財經》閉門研討會上的專家提出了如下建議：
一、還創(chuàng)新藥自主定價權利，將支付標準與定價分開，建立多層次定價體系
（取代單一降價）：如何制定支付標準，是醫(yī)保部門的職責；如何定價，是企業(yè)自己的事。所有創(chuàng)新藥，都應該及時列入醫(yī)保目錄。不要對企業(yè)如何定價設置各種干預和限制，尤其不要把掛網銷售作為變相的市場準入。
針對已經納入醫(yī)保的Ⅰ類新藥，重新測算價格，建立醫(yī)保續(xù)約與新增適應癥不再降價”的價格保護機制，參考國際經驗，通過量價掛鉤的“折扣價格”或“慈善贈藥”代替醫(yī)保單一降價。
二、引入國際創(chuàng)新認定標準，重點支持“出?！眲?chuàng)新藥：現階段，對8款本土生產+ICH成員國獲批上市的更高級別創(chuàng)新藥品，應重點支持，給予合理漲價（10%）的空間。將占據市場主導份額，安全性、有效性得到國際認證的出海Ⅰ類新藥，優(yōu)先納入國家基本藥物目錄，優(yōu)先入院，實現國產替代，打破進口壟斷。
三、推動公立醫(yī)院公開疾病數據，加快培育有競爭的商業(yè)醫(yī)保市場：醫(yī)保部門只制定支付標準，不干預具體價格，自費市場方能形成；自費市場的培育，以及商保公司根據疾病數據的精算，是商業(yè)醫(yī)保發(fā)展的前提條件。
在本土創(chuàng)新藥生存艱難之際，盡快完善以價格保護為核心的新機制，補齊商保等短板，已刻不容緩。在國務院提出全鏈條支持醫(yī)藥創(chuàng)新半年后，政策落實也在按下加速鍵。3月13日，資本市場上對可能出臺的全鏈條支持創(chuàng)新藥方案以暴漲回應。港股醫(yī)藥板塊15:00-16:00之間拉超3%。從個股來看，科倫博泰生物（06990.HK）漲近15%，榮昌生物（06995.HK）漲逾14%，金斯瑞(01548.HK)漲逾10%。
招商證券發(fā)布研報稱，創(chuàng)新藥行業(yè)“久旱逢甘霖”，具體體現在，支付端：充分發(fā)揮財政資金對創(chuàng)新藥發(fā)展的引導帶動作用；完善創(chuàng)新藥價格和醫(yī)保準入。在新增適應癥或續(xù)約時縮小價格降幅，優(yōu)化價格談判機制。鼓勵重點地區(qū)設立創(chuàng)新藥補充支付專項基金。供給端：推進新藥平臺建設，突破放射性藥物、新型疫苗和佐劑，發(fā)展分子偶聯、蛋白降解、免疫調節(jié)、mRNA疫苗等新型治療藥物；審批上：將更多審批資源向高價值創(chuàng)新藥傾斜；縮短溝通會議交流時間。
創(chuàng)新藥春天已至。