文｜動(dòng)脈網(wǎng)

最近，實(shí)驗(yàn)猴又漲價(jià)了。

根據(jù)中國(guó)食品藥品檢定研究院近期發(fā)布的食蟹猴采購(gòu)中標(biāo)公告顯示，50只猴中標(biāo)價(jià)為460萬(wàn)元，單價(jià)為9.2萬(wàn)元。幾天后，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所實(shí)驗(yàn)用猴采購(gòu)項(xiàng)目也發(fā)布公告，9只食蟹猴中標(biāo)價(jià)為83.7萬(wàn)元，單價(jià)為9.3萬(wàn)元。這意味著，實(shí)驗(yàn)猴的市場(chǎng)均價(jià)又回到了10萬(wàn)大關(guān)，雖然不及巔峰期的20萬(wàn)元一只，但相較于過(guò)去兩年5-8萬(wàn)的單價(jià)還是有很大漲幅。

這在昭衍新藥近日發(fā)布的半年報(bào)中也得到了驗(yàn)證。2025年上半年，昭衍新藥實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入6.69億元，同比減少21.28%；實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)6093.24萬(wàn)元，同比增加135.9%。收入減少但利潤(rùn)卻大幅增長(zhǎng)，其中一個(gè)重要原因就是“生物資產(chǎn)自然生長(zhǎng)帶來(lái)的公允價(jià)值變動(dòng)收益對(duì)業(yè)績(jī)產(chǎn)生積極影響”。簡(jiǎn)而言之，就是銷量不變，但單價(jià)提高了，這帶動(dòng)了凈利的增長(zhǎng)。

圖1.工信部發(fā)文將減少對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的依賴

而就在實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格快速回暖的同時(shí)，行業(yè)的另一邊卻在緊鑼密鼓地推動(dòng)替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的法案。2025年4月3日，中國(guó)工信部等七部門印發(fā)《醫(yī)藥工業(yè)數(shù)智化轉(zhuǎn)型實(shí)施方案（2025—2030年）》，明確將“動(dòng)物模型數(shù)據(jù)挖掘與虛擬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”列為關(guān)鍵技術(shù)場(chǎng)景，旨在通過(guò)數(shù)智化手段減少對(duì)活體動(dòng)物的依賴。一周后，F(xiàn)DA也迅速發(fā)布《減少臨床前安全研究中動(dòng)物測(cè)試路線圖》，系統(tǒng)性地提出了通過(guò)“新方法學(xué)”（NAMs）替代傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的戰(zhàn)略框架。

于是，一個(gè)關(guān)鍵性話題迅速在行業(yè)升溫：天價(jià)實(shí)驗(yàn)猴何時(shí)能真正“退休”？未來(lái)最理想的替代方案又是什么？

身價(jià)從幾千暴漲至20萬(wàn)，實(shí)驗(yàn)猴到底高貴在哪里？

2022年，上海腦科學(xué)與類腦研究中心的一份實(shí)驗(yàn)猴采購(gòu)單顯示，40只實(shí)驗(yàn)猴的采購(gòu)預(yù)算金額為728萬(wàn)元，均價(jià)高達(dá)18.2萬(wàn)元/只。即便如此，市面上仍然是一猴難求，據(jù)悉，當(dāng)時(shí)部分交易甚至?xí)较录觾r(jià)至每只23萬(wàn)元以上，但依然是“有價(jià)無(wú)猴”。

而就在這種極度的供需失衡之下，整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)很快掀起了一波“養(yǎng)猴潮”，不僅大量企業(yè)會(huì)跨界下場(chǎng)，甚至連不少投資人也都親自參與其中，紛紛出資建設(shè)養(yǎng)猴場(chǎng)。那么，為何“實(shí)驗(yàn)猴”會(huì)在一夜之間成為行業(yè)奢侈品呢？

圖2.Neuralink通過(guò)腦機(jī)接口技術(shù)讓實(shí)驗(yàn)猴用“意念”控制游戲畫面

這得從三個(gè)方面來(lái)看，首先是實(shí)驗(yàn)猴具有必要性，是臨床驗(yàn)證的關(guān)鍵一環(huán)。1938年，美國(guó)國(guó)會(huì)正式通過(guò)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，要求藥物上市前，必須通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)的安全性測(cè)試。雖然并沒(méi)有明確提出“必須用猴”，但作為非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)猴形態(tài)和基因與人類最為接近，因此是應(yīng)用最廣的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。根據(jù)中國(guó)新聞周刊發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)猴每年的需求量已從2013年的不到1萬(wàn)只漲到2024年的4萬(wàn)只左右，10年間增長(zhǎng)了近4倍。

其次是供需關(guān)系發(fā)生顯著變化，推動(dòng)實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格水漲船高。據(jù)悉，一款新藥的毒理實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)需要大約40只實(shí)驗(yàn)猴，如果還要做藥物代謝試驗(yàn)，大約還需20只，也就是說(shuō)，一款新藥臨床前研究平均需要用到至少60只實(shí)驗(yàn)猴。而在2021-2022年期間，剛好又是我國(guó)創(chuàng)新藥快速發(fā)展的關(guān)鍵階段，兩年共獲批68款新藥，這使得實(shí)驗(yàn)猴用量陡增。

但彼時(shí)，我國(guó)具備實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證的在營(yíng)猴場(chǎng)僅57家，再加上繁衍周期以及老齡化影響，能夠供應(yīng)市場(chǎng)的主力猴（4-10歲）并不多。另外，又因?yàn)椤翱谡帧标P(guān)系，無(wú)法從泰國(guó)、老撾、越南等食蟹猴主要產(chǎn)地進(jìn)口，這進(jìn)一步加劇了國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)猴的供不應(yīng)求，進(jìn)而導(dǎo)致市場(chǎng)價(jià)格持續(xù)攀升。

最后一點(diǎn)則是因?yàn)樾袠I(yè)的不規(guī)范，給了資本炒作實(shí)驗(yàn)猴天價(jià)的空間。對(duì)此，某藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人談道，“事實(shí)上，我國(guó)實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)相當(dāng)薄弱，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都近乎處于原始發(fā)展階段，只有極少數(shù)的團(tuán)隊(duì)在做這件事，并且養(yǎng)殖的方式也非常傳統(tǒng)，另外行業(yè)也缺乏標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范性，所以當(dāng)實(shí)驗(yàn)猴突然成為市場(chǎng)稀有品的時(shí)候，就有了坐地起價(jià)的操作空間?！?/p>

圖3.2020-2024年昭衍新藥營(yíng)收及凈利變化（數(shù)據(jù)來(lái)源：年報(bào)）

不過(guò)，這波浪潮來(lái)得快去得也快，進(jìn)入2023年后，隨著整個(gè)資本市場(chǎng)遇冷，實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格也急轉(zhuǎn)直下，甚至一度低至5萬(wàn)元一只，較巔峰期直接腰斬了近4倍。這也因此讓昭衍新藥的業(yè)績(jī)?cè)馐苤貏?chuàng)，根據(jù)年報(bào)顯示，2024年昭衍新藥營(yíng)收20.18億元，同比下滑15.07%；歸母凈利潤(rùn)0.74億，同比下滑81.34%，已經(jīng)站在了虧損的邊緣。

而此次價(jià)格的再度回升，無(wú)疑又讓昭衍新藥獲得了短暫的喘息。當(dāng)然，這一次同樣是因?yàn)楣┬桕P(guān)系發(fā)生了變化：一方面CRO的強(qiáng)勢(shì)復(fù)蘇帶動(dòng)了實(shí)驗(yàn)猴的需求上漲；另一方面因?yàn)檫^(guò)去幾年的過(guò)度消耗，再加上市場(chǎng)寒冬也淘汰了很多生產(chǎn)企業(yè)，實(shí)驗(yàn)猴又一次成為了行業(yè)稀有品。

AI模擬or類器官芯片，誰(shuí)能真正替代？

2022年9月，美國(guó)參議院正式通過(guò)了《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，允許新藥IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）申報(bào)中使用器官芯片、計(jì)算機(jī)模型等非動(dòng)物方法。這意味著，臨床驗(yàn)證不再局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還可以采用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、生化實(shí)驗(yàn)等手段。

圖4. FDA多次發(fā)布替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)政策

這一歷史性政策無(wú)疑敲開了替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的大門，之后的幾年，行業(yè)又相繼頒布了多個(gè)重磅條例。2024年4月，美國(guó)FDA計(jì)劃逐步淘汰在新藥IND申請(qǐng)階段的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，轉(zhuǎn)而采用AI建模、類器官等替代技術(shù)；2025年1月，美國(guó)FDA官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于使用AI技術(shù)支持藥物和生物制品監(jiān)管決策的指南草案，旨在為藥品和生物制品的開發(fā)者和相關(guān)研究者提供使用AI支持監(jiān)管決策的建議；2025年4月，F(xiàn)DA發(fā)布《減少臨床前安全研究中動(dòng)物測(cè)試路線圖》，系統(tǒng)性地提出了通過(guò)“新方法學(xué)”（NAMs）替代傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的戰(zhàn)略框架。

而在一個(gè)個(gè)突破性的政策中，不難看出FDA迫切想要取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的決心。那么，這樣做的動(dòng)機(jī)到底是什么？已經(jīng)沿用近90年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為何會(huì)被突然放棄？

首先當(dāng)然是站在成功率的角度。2021年的一組數(shù)據(jù)指出，旨在評(píng)估人體安全性的I期臨床試驗(yàn)，成功率約為50%，也就是說(shuō)，即便經(jīng)過(guò)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)，依舊有一半藥物對(duì)人體不安全。而剩下一半藥物，在評(píng)估有效性的II期臨床試驗(yàn)中，超過(guò)七成以失敗告終。折算下來(lái)，每100個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的分子，會(huì)有90個(gè)倒在這兩個(gè)階段。由此可見(jiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用于評(píng)估安全性和有效性的實(shí)際效果并不理想。

其次是出于成本上的考慮。前文曾提到，一款新藥臨床前研究平均需要用到至少60只實(shí)驗(yàn)猴，如果按照當(dāng)前的市場(chǎng)均價(jià)10萬(wàn)元來(lái)算，那么一次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)至少需要花費(fèi)近600萬(wàn)元，值得一提的是，這還不包括實(shí)驗(yàn)前期的養(yǎng)殖成本以及后期的處理成本。這筆巨大的開銷，對(duì)于很多創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)無(wú)疑都是沉重的負(fù)擔(dān)。

最后則是源于倫理方面的爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)。據(jù)悉，每年約有1億只脊椎動(dòng)物在世界各地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，雖然近些年科學(xué)家對(duì)這些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行了一定的人文關(guān)懷，比如會(huì)打麻藥來(lái)降低實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的痛苦和不適，但這仍然不夠，不少行業(yè)人士對(duì)此還是有較大的抵觸情緒。比如歐盟，早在2004年就明確禁止對(duì)成品化妝品進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，之后在2009年和2013年又分別擴(kuò)展到成分測(cè)試和銷售禁令，意在全面取締動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

圖5. NIH資助非動(dòng)物模型的研究項(xiàng)目趨勢(shì)(1981-2024年)

對(duì)此，某資深投資人談道，“事實(shí)上，行業(yè)取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的討論并非一朝一夕，而是日積月累的結(jié)果。一方面是這一傳統(tǒng)模式當(dāng)前確實(shí)存在很多局限性，包括成功率低、成本高昂、倫理爭(zhēng)議不斷等；另一方面也是看到了像類器官芯片、AI模型等創(chuàng)新技術(shù)逐步取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的可能性?！?/p>

先說(shuō)類器官芯片，這被認(rèn)為是最有可能替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的一項(xiàng)技術(shù)。2022年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)完全基于類器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（NCT04658472）進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這是類器官芯片替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次被官方認(rèn)可。

所謂“類器官”，其實(shí)是一種利用成體干細(xì)胞、多能干細(xì)胞或組織祖細(xì)胞在體外培養(yǎng)形成的三維細(xì)胞培養(yǎng)物，可模擬真實(shí)器官的結(jié)構(gòu)與功能特征，其顯著優(yōu)點(diǎn)是在于能夠短時(shí)間內(nèi)構(gòu)建出高度模擬人體內(nèi)真實(shí)情況的體外培養(yǎng)模型，過(guò)去人體大部分腺體及肝臟、腎臟和肺等類器官都已被成功構(gòu)建。

AI模擬試驗(yàn)則是另外一條路徑。據(jù)悉，AI預(yù)測(cè)模型是通過(guò)算法模擬藥物代謝路徑，加速毒性預(yù)測(cè)，其重點(diǎn)在于根據(jù)人類的真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，能夠預(yù)測(cè)安全性、免疫原性和藥代動(dòng)力學(xué)，在提高成功率的同時(shí)減少對(duì)新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的需求。近幾年，F(xiàn)DA一直在鼓勵(lì)企業(yè)提交NAMs數(shù)據(jù)，其目的就是盡快建立NAMs數(shù)據(jù)庫(kù)，從而加速AI模擬取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程。

對(duì)于這一趨勢(shì)，某藥企研發(fā)主管表示，“在新技術(shù)浪潮和倫理訴求的推動(dòng)下，再疊加相關(guān)政策不斷落地，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯然已不再是唯一選項(xiàng)，類器官芯片及AI模擬試驗(yàn)等新模式正加速成為可靠的替代方案。”

事實(shí)上，一些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)企業(yè)也嗅到了這一商機(jī)，包括查爾斯河、昭衍新藥等頭部標(biāo)的，近些年都在大力投資和探索多種非動(dòng)物測(cè)試和新穎方法。據(jù)悉，查爾斯河最新的替代項(xiàng)目是希望通過(guò)投資人工智能解決方案來(lái)尋找藥物候選分子，并與政策制定者合作，推動(dòng)動(dòng)物替代實(shí)驗(yàn)方案獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的更廣泛接受。截至目前，查爾斯河已為此投入超5億美元，未來(lái)還將繼續(xù)加碼。

完全替代，還為時(shí)尚早

在FDA宣布將逐步淘汰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)猴后，行業(yè)里有一半是支持的聲音，而另一半則表達(dá)了強(qiáng)調(diào)的反對(duì)，并認(rèn)為這是在開科學(xué)的倒車。一位FDA官員就在個(gè)人社交媒體上公開發(fā)文表示，“這簡(jiǎn)直是我從業(yè)以來(lái)遇到的最荒謬的事，這個(gè)決定草率又愚蠢，非常的不合理，未來(lái)的藥品可能會(huì)因?yàn)槿狈?dòng)物實(shí)驗(yàn)而變得沒(méi)有保障?！?/p>

另外一部分人則認(rèn)為這是FDA不堪動(dòng)保組織施壓的“緩兵之計(jì)”。萊林克合伙人投資銀行的分析師在寫給投資者的報(bào)告中就談道，“FDA的這一聲明更多的是一種公關(guān)行為，而非真正的政策變動(dòng)。短期內(nèi)，我們預(yù)計(jì)這對(duì)制藥企業(yè)的臨床前測(cè)試幾乎不會(huì)產(chǎn)生影響?！边@也就是說(shuō)，替代不會(huì)那么快到來(lái)。

這些判斷的背后必然有其依據(jù)。一方面是從技術(shù)成熟度的角度來(lái)說(shuō)，現(xiàn)階段的類器官芯片以及AI模擬試驗(yàn)等，都無(wú)法完全支撐對(duì)復(fù)雜人體生理和病理過(guò)程的精確模擬與預(yù)測(cè)。

以類器官芯片為例，其當(dāng)前就存在很多不足，比如培養(yǎng)類器官的異質(zhì)性、類器官無(wú)法模擬真正的人體器官等，要實(shí)現(xiàn)完全替代還有很長(zhǎng)的一段路要走。對(duì)此，某藥企研發(fā)人員表示,“類器官就是一個(gè)培養(yǎng)出來(lái)的細(xì)胞團(tuán)，既沒(méi)有神經(jīng)又沒(méi)有血管，也沒(méi)有內(nèi)分泌機(jī)制，怎么可能完全替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)?？?/p>

AI模擬同樣飽受質(zhì)疑，美國(guó)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(huì)（NABR）主席Matthew R.Bailey就公開表示，“這些AI替代方法尚未完全準(zhǔn)備好成為焦點(diǎn)，因?yàn)槠溥€存在一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題，即AI很大程度上是依賴于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的提取，但目前還沒(méi)有任何AI模型能夠完全復(fù)制完整生物系統(tǒng)的所有未知領(lǐng)域，而未知變量可能會(huì)給患者帶來(lái)較大的風(fēng)險(xiǎn)。”

另一方面的阻礙則來(lái)自行業(yè)對(duì)于類器官芯片以及AI模擬試驗(yàn)等創(chuàng)新技術(shù)的不信任。雖然近幾年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代的討論如火如荼，但不少藥企仍然表示，在替代方案完全成熟之前，自己并不會(huì)真正放棄動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，因?yàn)橄啾扔诟哳~的CRO費(fèi)用，臨床失敗的代價(jià)顯然更大。另外，即便FDA真的完全淘汰了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，藥企也依舊會(huì)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以滿足全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。

除此之外，無(wú)論是類器官芯片，還是AI模擬試驗(yàn)，其目前都缺乏普遍的操作規(guī)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵性能指標(biāo)、數(shù)據(jù)報(bào)告模板和參考物質(zhì)等關(guān)鍵規(guī)范，而這是一個(gè)相當(dāng)漫長(zhǎng)的過(guò)程，因此在可靠性被反復(fù)驗(yàn)證之前，藥企必然會(huì)更加謹(jǐn)慎。

事實(shí)上，F(xiàn)DA雖然近些年動(dòng)作激進(jìn)，但也并沒(méi)有要求一夜之間取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在FDA所制定的目標(biāo)當(dāng)中，1～3年內(nèi)利用國(guó)際現(xiàn)有數(shù)據(jù)減少重復(fù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將單抗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)周期從6個(gè)月縮短到3個(gè)月。同時(shí)，逐步建立NAMs數(shù)據(jù)庫(kù)，并在5年內(nèi)將NAMs數(shù)據(jù)庫(kù)形成默認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，在NAMs無(wú)法解決科學(xué)問(wèn)題時(shí)使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

所以說(shuō)，替代動(dòng)物試驗(yàn)其實(shí)是一場(chǎng)漸進(jìn)式革命，它毫無(wú)疑問(wèn)是未來(lái)的一大趨勢(shì)，但它并不會(huì)突然降臨，或者一夜之間就徹底改變，而是需要持續(xù)的技術(shù)探索，并深入研究、積累數(shù)據(jù)和廣泛驗(yàn)證，直到真正達(dá)成行業(yè)共識(shí)。