文｜動(dòng)脈網(wǎng)
體內(nèi)（in vivo）CAR-T的熱度正在快速上升。
年初以來(lái)，MNC在這個(gè)領(lǐng)域頻頻出手：3月17日，阿斯利康宣布以10億美元的總價(jià)收購(gòu)EsoBiotec，布局體內(nèi)CAR-T療法；6月30日，艾伯維宣布以高達(dá)21億美元的現(xiàn)金收購(gòu)體內(nèi)CAR-T公司Capstan Therapeutics，這是繼阿斯利康之后的體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域第二筆大額并購(gòu)案；8月21日，吉利德旗下子公司Kite又宣布以3.5億美元收購(gòu)Interius，補(bǔ)充了Kite在細(xì)胞治療領(lǐng)域的管線。
MNC在體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的并購(gòu)（資料來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)整理）
多家MNC在這一前沿領(lǐng)域進(jìn)行的戰(zhàn)略性布局預(yù)示著體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的發(fā)展開始提速。這一變化的背后是遞送載體技術(shù)越來(lái)越成熟了。隨著新的治療方法逐步走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)的技術(shù)合作方也將受到更多的關(guān)注。
傳統(tǒng)CAR-T治療需要從患者身上提取T細(xì)胞，在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造和擴(kuò)增之后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，主要的價(jià)值量在細(xì)胞層面，涉及到細(xì)胞的處理和擴(kuò)增。而體內(nèi)CAR-T治療通過(guò)注射后直接在患者體內(nèi)完成T細(xì)胞的“改造”，涉及到的技術(shù)是在基因?qū)用?，合作方生態(tài)轉(zhuǎn)向了遞送技術(shù)、核酸技術(shù)，靶向遞送效率與安全性是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重點(diǎn)。
技術(shù)路徑的變化有望帶來(lái)上游合作方的重構(gòu)。
慢病毒載體路線相對(duì)比較成熟
慢病毒載體最早是以人類免疫缺陷病毒（HIV）為基礎(chǔ)改裝而來(lái)的一種相對(duì)安全高效的基因治療載體。慢病毒載體可以將CAR基因永久整合到宿主T細(xì)胞的基因組中，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，即使細(xì)胞分裂傳代也不會(huì)丟失。阿斯利康并購(gòu)的EsoBiotec以及吉利德旗下子公司Kite收購(gòu)的Interius，它們的核心技術(shù)路線都是慢病毒載體。
Interius利用工程慢病毒載體開發(fā)體內(nèi)細(xì)胞療法，目前的核心產(chǎn)品為INT2104。INT2104以慢病毒載體遞送CAR基因，并在體內(nèi)直接生成效應(yīng)CAR-T細(xì)胞和CAR-NK細(xì)胞，從而對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。
阿斯利康并購(gòu)的EsoBiotec核心技術(shù)為工程化納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺(tái)。在傳統(tǒng)的慢病毒載體的基礎(chǔ)上，ENaBL則更進(jìn)一步，載體表面錨定了納米抗體，能夠通過(guò)納米抗體特異性識(shí)別并轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞。
EsoBiotec的并購(gòu)“身價(jià)”達(dá)到了10億美元，遠(yuǎn)高于Interius的3.5億美元，這也在很大程度上體現(xiàn)了ENaBL平臺(tái)的價(jià)值。
國(guó)內(nèi)目前有不少企業(yè)從事慢病毒載體路線開發(fā)：比如EsoBiotec的ESO-T01產(chǎn)品，就有深圳普瑞金參與開發(fā)，此外馴鹿生物、濟(jì)因生物、易慕峰生物、傳奇生物也在慢病毒載體路線有布局。
馴鹿生物的官網(wǎng)顯示公司有兩款體內(nèi)CAR-T在研，一款是與Umoja合作開發(fā)的靶向CD22的產(chǎn)品IASO-301，另一款產(chǎn)品IASO-140的靶點(diǎn)是BCMA/GPRC5D，這兩款產(chǎn)品目前都處于早期臨床階段。
濟(jì)因生物的體內(nèi)CAR-T技術(shù)平臺(tái)VivoExpress是基于慢病毒開發(fā)的體內(nèi)靶向遞送制備CAR-T技術(shù)。該技術(shù)平臺(tái)可精準(zhǔn)高效地靶向并感染T細(xì)胞，同時(shí)有效避免感染旁觀細(xì)胞(bystander)，具備良好的安全性。目前濟(jì)因生物的JY231正處于早期探索性臨床研究階段。
易慕峰生物開發(fā)了全新的In Vivo技術(shù)平臺(tái)。相較于傳統(tǒng)的VSV-G假型慢病毒載體，MxV糖蛋白（MxV-G）為假型的新型慢病毒載體在病毒滴度、T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效能和殺傷活性等關(guān)鍵性能指標(biāo)上均展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，在提高病毒載體的產(chǎn)量和感染效率的同時(shí)還能更有效地識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。
國(guó)內(nèi)外慢病毒路線代表企業(yè)（資料來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)）
由于CAR-T的開發(fā)難度大，機(jī)制復(fù)雜，開發(fā)企業(yè)對(duì)上游CXO的依賴性更大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CGT領(lǐng)域65%以上的項(xiàng)目都有CXO企業(yè)參與。
當(dāng)然，從體外CAR-T到體內(nèi)CAR-T，慢病毒載體的要求也提高了，在具備更強(qiáng)特異性的基礎(chǔ)上，遞送效率也要更高。只有滿足了這樣的條件，慢病毒載體才能夠?qū)AR基因遞送到足夠數(shù)量的目標(biāo)細(xì)胞中，在達(dá)到治療效果的同時(shí)還能保證安全性。
在體內(nèi)CAR-T治療中，慢病毒載體的優(yōu)勢(shì)在于可實(shí)現(xiàn)持久的CAR表達(dá)，療效可維持?jǐn)?shù)月，缺點(diǎn)可能體現(xiàn)在安全性方面，比如基因整合過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)?；蛘巷L(fēng)險(xiǎn)也可能給慢病毒載體路線相關(guān)產(chǎn)品獲批上市帶來(lái)挑戰(zhàn)。與之相對(duì)應(yīng)的另一條路線——LNP（脂質(zhì)納米顆粒）路線最近開始受到更多的關(guān)注。
LNP路線的關(guān)注度在提升
目前在體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域，LNP路線遞送的均是可生成CAR的mRNA。mRNA在細(xì)胞內(nèi)指導(dǎo)蛋白的生成，可以規(guī)避永久性基因改變的風(fēng)險(xiǎn)，因而具有更高的安全性。而且mRNA存在半衰期，如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，停藥后CAR活性可在數(shù)天內(nèi)消失。當(dāng)然，這也意味著如果想持續(xù)表達(dá)CAR活性，就需要重復(fù)給藥。
LNP是新冠肺炎mRNA疫苗的核心遞送系統(tǒng)，并因此而廣為人知。近期體內(nèi)CAR-T的熱度持續(xù)提升也與LNP遞送技術(shù)的推動(dòng)有關(guān)。LNP在碰到細(xì)胞膜時(shí)會(huì)被吞入到細(xì)胞內(nèi)，隨著細(xì)胞內(nèi)部pH值的改變，mRNA會(huì)從顆粒中解脫出來(lái)，并指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。有投資人認(rèn)為此前mRNA疫苗獲批的經(jīng)驗(yàn)將有助于mRNA-LNP路線的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品獲批上市。
艾伯維并購(gòu)的CAR-T企業(yè)Capstan主打的就是LNP路線。
Capstan Therapeutics由諾貝爾獎(jiǎng)得主Drew Weissman、CAR-T先驅(qū)Carl June等科學(xué)家聯(lián)合創(chuàng)立，專注于通過(guò)靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）遞送mRNA。公司旗下開發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的候選藥物CPTX2309用于治療自體免疫疾病，于今年6月開始進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。
國(guó)內(nèi)企業(yè)基于LNP路線布局體內(nèi)CAR領(lǐng)域的企業(yè)比較多，據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，石藥、云頂新耀、思路迪醫(yī)藥、嘉晨西海、深信生物、劑泰科技、艾博生物、星銳醫(yī)藥、沙礫生物、虹信生物、先博生物等企業(yè)都有參與。
石藥集團(tuán)旗下的SYS6020基于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA-LNP技術(shù)開發(fā)而來(lái)。SYS6020能表達(dá)可特異性識(shí)別BCMA抗原的CAR，進(jìn)而靶向識(shí)別患者體內(nèi)BCMA陽(yáng)性的B細(xì)胞和漿細(xì)胞并對(duì)其進(jìn)行殺滅，阻止有害的自身抗體產(chǎn)生，從而達(dá)到治療目的。2024年6月，SYS6020在中國(guó)首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。
嘉晨西海體內(nèi)CAR藥物JCXH-213靶向CD19，用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。今年3月，JCXH-213完成了首例患者給藥。
虹信生物成功建立了工程化細(xì)胞靶向遞送平臺(tái)（EnC-LNP），為核酸藥物的精準(zhǔn)遞送提供了強(qiáng)有力的支撐?；贓nC-LNP平臺(tái)開發(fā)的體內(nèi)CAR-T管線，已于2025年一季度完成了首例SLE病人的給藥。
星銳醫(yī)藥目前已積累三千多個(gè)新型陽(yáng)離子脂質(zhì)分子庫(kù)，篩選了上萬(wàn)種脂質(zhì)納米顆粒?；谧陨淼膍RNA和靶向LNP遞送技術(shù)平臺(tái)，星銳醫(yī)藥開發(fā)的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品（STR-P004）已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。
國(guó)內(nèi)mRNA-LNP路線企業(yè)（資料來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)）
除了上述幾家臨床開發(fā)進(jìn)度靠前的企業(yè)外，還有更多企業(yè)正在涌入mRNA-LNP方向。
云頂新耀基于自主研發(fā)的tLNP系統(tǒng)開發(fā)的自體生成CAR-T項(xiàng)目已取得多項(xiàng)臨床前驗(yàn)證成果，預(yù)計(jì)在今年下半年確定臨床候選分子，并有望在2026年獲得首批人體臨床數(shù)據(jù)。
深信生物同樣選擇了自主搭建LNP技術(shù)平臺(tái)，目前已構(gòu)建了包含超過(guò)5000個(gè)可離子化脂質(zhì)的資源庫(kù)，用于篩選適用于不同治療場(chǎng)景的LNP載體。多樣性導(dǎo)向脂質(zhì)庫(kù)具有更大的分子多樣性，顯著增加了發(fā)現(xiàn)具有新功能的脂質(zhì)的可能性，從而提升LNP平臺(tái)的整體效率和成功率。
此外，先博生物與Orna達(dá)成合作，結(jié)合Orna公司在環(huán)狀RNA以及LNP領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，共同研究和開發(fā)下一代體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品，包括Orna進(jìn)度最快、靶向CD19的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品ORN-101。
隨著體內(nèi)CAR-T的熱度持續(xù)提升，上游CXO企業(yè)也開始進(jìn)入大家的視野。與產(chǎn)品開發(fā)企業(yè)面臨的風(fēng)險(xiǎn)相比，上游賣水人的確定性更高。
產(chǎn)業(yè)鏈上游大規(guī)模受益的時(shí)點(diǎn)尚未到來(lái)
在體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)提供CXO服務(wù)比較有代表性的企業(yè)是和元生物和博騰生物。
和元生物在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域有十余年的經(jīng)驗(yàn)，擁有AAVNeO新型AAV載體開發(fā)技術(shù)、LVVNeO慢病毒篩選平臺(tái)、LNPNeO新型核酸藥物遞送平臺(tái)等技術(shù)平臺(tái)及規(guī)模化生產(chǎn)能力。在慢病毒領(lǐng)域，和元生物在開發(fā)懸浮慢病毒高產(chǎn)細(xì)胞株的同時(shí)還成功開發(fā)了基于固定床反應(yīng)器的慢病毒載體大規(guī)模生產(chǎn)工藝體系，進(jìn)一步提高了慢病毒大規(guī)模生產(chǎn)的效率，提升了收率穩(wěn)定性及病毒成品純度。
和元生物開發(fā)的載體包括腺相關(guān)病毒、溶瘤病毒、質(zhì)粒、慢病毒、mRNA和LNP等多種類型，并能夠提供一站式CRO/CDMO服務(wù)，貫穿藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前藥學(xué)研究、早期臨床及確證性臨床階段樣品生產(chǎn)、商業(yè)化前工藝表征及工藝驗(yàn)證、商業(yè)化生產(chǎn)各階段。目前和元生物累計(jì)服務(wù)超過(guò)14,000家研發(fā)實(shí)驗(yàn)室客戶，承接細(xì)胞和基因治療CDMO項(xiàng)目數(shù)量超過(guò)540項(xiàng)，服務(wù)經(jīng)驗(yàn)位居國(guó)內(nèi)行業(yè)前列。
博騰生物同樣能為客戶提供基因與細(xì)胞治療藥物從臨床前研究到藥品上市全生命周期所需的一站式服務(wù)解決方案。博騰生物建立了質(zhì)粒、病毒載體、細(xì)胞治療、基因治療、核酸療法等CRO和CDMO平臺(tái)，擁有總面積超過(guò)20000m2的研發(fā)與生產(chǎn)基地、10條病毒載體生產(chǎn)線，客戶覆蓋中國(guó)、美國(guó)、新西蘭等國(guó)家。
在體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域，博騰生物能夠支持mRNA-LNP及慢病毒兩種工藝路線。博騰生物支持客戶在研發(fā)早期進(jìn)行LNP篩選，并具備了體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目工藝開發(fā)及GMP生產(chǎn)的能力。
由于目前體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的研究尚處于早期階段，這兩家CXO企業(yè)能從體內(nèi)CAR-T業(yè)務(wù)獲得的收入可以忽略不計(jì)。一位熟悉體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的相關(guān)人士告訴動(dòng)脈網(wǎng)。
除了和元生物、博騰生物這種綜合性的服務(wù)提供商，許多細(xì)分領(lǐng)域的小型CXO企業(yè)未來(lái)也有望受益。
比如思路迪醫(yī)藥(01244.HK)就與核酸CDMO企業(yè)楷拓生物建立了合作。思路迪醫(yī)藥自研的mRNA研發(fā)平臺(tái)和脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(3D-LNP)可以與楷拓生物的mRNA規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢(shì)和經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，加速推進(jìn)體內(nèi)CAR-T的研發(fā)。
劑泰科技在推進(jìn)自研管線的同時(shí)也為外部合作伙伴提供遞送系統(tǒng)、脂質(zhì)體解決方案。劑泰科技的AiLNP+AiRNA平臺(tái)能模擬并預(yù)測(cè)納米顆粒與mRNA的體內(nèi)行為，包括生物分布、細(xì)胞攝取、內(nèi)體逃逸及生物學(xué)響應(yīng)等關(guān)鍵參數(shù)。這些預(yù)測(cè)模型與實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，能夠共同優(yōu)化LNP、制劑及mRNA序列的設(shè)計(jì)，確保三者協(xié)同作用，提升治療效果。
開發(fā)企業(yè)的LNP及mRNA設(shè)計(jì)能力與上游的CXO企業(yè)的生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)可以起到協(xié)同作用。
行業(yè)需要革命性產(chǎn)品的引領(lǐng)
在產(chǎn)品層面上，目前臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)比較好的是EsoBiotec的慢病毒載體路線產(chǎn)品ESO-T01。
今年7月2日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院梅恒教授團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》上報(bào)道了ESO-T01在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)招募了4名成年多發(fā)性骨髓瘤患者。經(jīng)過(guò)治療之后，1例患者的腫瘤在注射后1個(gè)月內(nèi)消失，另一例患者的腫瘤在治療后兩個(gè)月完全消失，另外2例患者在注射后兩個(gè)月達(dá)到部分緩解。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明ESO-T01對(duì)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤具有潛在治療效果，同時(shí)這也意味著體內(nèi)CAR-T已經(jīng)從概念驗(yàn)證和臨床前探索階段進(jìn)入了早期臨床階段。
慢病毒載體路線發(fā)展時(shí)間更長(zhǎng)，產(chǎn)品穩(wěn)定性更好；mRNA-LNP路線可以規(guī)避永久性基因改變的風(fēng)險(xiǎn)，因而具有更高的安全性。目前體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域圍繞兩種路線的研究在同步進(jìn)行中，兩個(gè)路線都有可能率先出現(xiàn)上市的產(chǎn)品。
為了應(yīng)對(duì)技術(shù)路線的不確定性，部分企業(yè)選擇了雙線押注，最典型的代表就是艾伯維。在收購(gòu)Capstan前，艾伯維已經(jīng)和Umoja合作慢病毒平臺(tái)。2024年1月，艾伯維和Umoja宣布達(dá)成潛在總額14.4億美元的合作，艾伯維有權(quán)使用Umoja專有的VivoVec平臺(tái)開發(fā)多種CAR-T細(xì)胞療法候選藥物。Umoja也是體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的主要參與者，其核心的VivoVec遞送平臺(tái)就是一種慢病毒載體技術(shù)。
艾伯維通過(guò)與Umoja和Capstan的合作，同時(shí)布局了慢病毒載體和mRNA-LNP兩條技術(shù)路線，消除了因單一技術(shù)路線研發(fā)遇阻導(dǎo)致在體內(nèi)CAR-T行業(yè)掉隊(duì)的風(fēng)險(xiǎn)。
艾伯維這種“雙保險(xiǎn)”的布局思路本身就表明體內(nèi)CAR-T行業(yè)未來(lái)的發(fā)展還有很大的不確定性。而為這些在研產(chǎn)品服務(wù)的CXO企業(yè)最終誰(shuí)將從體內(nèi)CAR-T的繁榮中獲益仍需觀察。
歷史經(jīng)驗(yàn)表明，新興行業(yè)要從萌芽階段走向快速成長(zhǎng)期都需要有革命性產(chǎn)品的引領(lǐng)。在體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域，革命性產(chǎn)品需要具備治療成本低、臨床效果明確、安全性好等特點(diǎn)，目前哪家公司的產(chǎn)品有成為這種革命性產(chǎn)品的苗頭仍需要跟蹤研究。
無(wú)論是慢病毒路線還是LNP路線，目前的研究多處于早期階段，能給產(chǎn)業(yè)鏈上游帶來(lái)的實(shí)際業(yè)務(wù)收入并不大。等有產(chǎn)品推入到后期階段、臨床數(shù)據(jù)比較積極的情況下，研發(fā)企業(yè)才會(huì)有更大的業(yè)務(wù)需求，“產(chǎn)業(yè)鏈上游的合作伙伴才會(huì)獲得實(shí)質(zhì)性的大額訂單收入”，熟悉體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的該人士告訴動(dòng)脈網(wǎng)。
體內(nèi)CAR-T目前已經(jīng)進(jìn)入了初步的臨床研究階段，商業(yè)化場(chǎng)景還不成熟。動(dòng)脈網(wǎng)后續(xù)將持續(xù)跟蹤行業(yè)的發(fā)展，挖掘產(chǎn)業(yè)鏈中具備商業(yè)價(jià)值的企業(yè)。