文｜氨基觀察
免疫治療（IO）深刻改變了腫瘤治療的格局，這一切可追溯至2011和2014年：全球首個CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Y藥）和首個PD-1抑制劑納武利尤單抗（O藥）相繼獲批，不僅開啟了全新的治療時代，也讓背后的企業(yè)——百時美施貴寶（BMS）在全球腫瘤賽道確立了重要地位。
其后十余年間，免疫治療賽道呈現(xiàn)出極高的競爭烈度，而BMS在競爭格局多次演變中始終得以保持其競爭力。如果要對BMS這一階段的策略進(jìn)行總結(jié)，其關(guān)鍵在于前瞻的適應(yīng)癥布局、差異化的臨床策略，以及成熟的臨床證據(jù)轉(zhuǎn)化能力。也正是這些綜合實(shí)力，為其在后免疫治療時代腫瘤戰(zhàn)略的多維布局奠定了基礎(chǔ)。
/ 01 /IO時代：路徑選擇與背后邏輯
BMS 在免疫治療中的探索軌跡頗具啟發(fā)性：并非單純依靠“起跑早”而保持領(lǐng)先，而是通過在關(guān)鍵領(lǐng)域的差異化布局——從消化腫瘤突破，到推動治療關(guān)口前移，再到堅(jiān)持“雙免聯(lián)合”探索，逐漸形成區(qū)別于同行的路徑。
聚焦消化腫瘤：未滿需求巨大的突破口
在免疫治療發(fā)展的早期，當(dāng)肺癌、黑色素瘤等熱門賽道已開始呈現(xiàn)擁擠格局時，BMS選擇胃癌作為突破口，是其中一個經(jīng)典案例。這一選擇背后可能有兩方面考量：一是當(dāng)時胃癌長期缺乏有效創(chuàng)新藥物，標(biāo)準(zhǔn)化療方案十余年來未能改善患者生存，存在巨大的臨床未滿足需求；二是胃癌等消化腫瘤在東亞尤其高發(fā)，而當(dāng)時中國免疫腫瘤治療市場正處于快速擴(kuò)張階段，新療法的價值和需求正在凸顯。
值得注意的是，這一戰(zhàn)略選擇的落地，也體現(xiàn)了 BMS 在臨床研發(fā)上的執(zhí)行力。與此前的同類研究相比，BMS的晚期胃癌一線免疫治療CheckMate-649 研究入組規(guī)模更大，覆蓋了超過 2000 例患者，從而確保能在高度異質(zhì)的胃癌患者中取更穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果；其中中國患者比例更高，也使得研究結(jié)果在全球范圍內(nèi)具有更強(qiáng)的外推性和中國本土臨床價值。
基于其堅(jiān)實(shí)的設(shè)計(jì)，CheckMate-649 取得了突破性的結(jié)果，不僅首次證實(shí)了免疫聯(lián)合化療可在晚期一線胃癌患者中顯著改善OS，還在五年長隨訪中顯示出長期獲益：數(shù)據(jù)顯示，中國患者的五年生存率達(dá)到24%（CPS≥5 人群）[1]，標(biāo)志著胃癌治療目標(biāo)正在從單純延長生存邁向“慢病化管理”。
與此同時，BMS同步快速推進(jìn)了CheckMate-648、CheckMate-577等研究，率先在中國完成了上消化道瘤種（胃癌、食管癌）、病理類型（鱗癌、腺癌），以及食管癌中不同分期（早期、晚期）的全面覆蓋，進(jìn)一步鞏固了在消化腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢。
早期探索：推動治療關(guān)口前移
BMS 在免疫治療中開辟的另一個關(guān)鍵戰(zhàn)場是早期可切除腫瘤。隨著癌癥早診早篩的推進(jìn)，這一領(lǐng)域同樣充滿機(jī)遇，但也長期面臨挑戰(zhàn)：如何在不影響患者根治機(jī)會、不增加過度治療風(fēng)險的前提下，進(jìn)一步改善患者的長期生存。
相比此前多數(shù)研究集中在較為“穩(wěn)妥”的術(shù)后輔助領(lǐng)域，BMS的布局顯得更為前瞻，早在2015年就開展了首個探索將免疫治療用于NSCLC新輔助的研究CheckMate-159。隨后在NADIM等一系列研究積累基礎(chǔ)上，CheckMate-816被業(yè)內(nèi)普遍視為具有突破意義的里程碑：它首次在III 期試驗(yàn)中證實(shí)了新輔助免疫+化療能夠顯著提高NSCLC的病理緩解和無事件生存期（EFS），證實(shí)了這一模式的價值；更基于今年公布的5年數(shù)據(jù)，成為了迄今唯一證實(shí)單純新輔助免疫治療可顯著改善實(shí)體腫瘤OS的研究，重塑了可切除NSCLC的治療范式，影響深遠(yuǎn)。
在此基礎(chǔ)上，BMS進(jìn)一步延展其研發(fā)思路，同步開展了 CheckMate-77T，將其證據(jù)進(jìn)一步延伸至圍術(shù)期（新輔助 + 輔助）模式，通過兩項(xiàng)研究進(jìn)一步豐富了不同免疫治療策略在可切除NSCLC領(lǐng)域的證據(jù)，也強(qiáng)化了自身的循證壁壘。
值得強(qiáng)調(diào)的是，新輔助臨床研究本身的落地難度遠(yuǎn)高于輔助或晚期研究：既要確保新輔助帶來的生存獲益，同時盡可能不影響手術(shù)時機(jī)和手術(shù)機(jī)會，還需實(shí)現(xiàn)跨學(xué)科的質(zhì)量控制，包括確立病理評估標(biāo)準(zhǔn)、確保判讀一致性等。而BMS能最先“跑通”這一系列復(fù)雜路徑、引領(lǐng)后續(xù)行業(yè)探索，除了產(chǎn)品的優(yōu)異療效之外，也是其臨床開發(fā)能力的體現(xiàn)。
雙免聯(lián)合：進(jìn)一步豐富治療策略
BMS在免疫治療中的另一個獨(dú)特標(biāo)簽是其“雙免策略”——O+Y，其探索在最初帶有一定冒險色彩：兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合意味著通過協(xié)同效應(yīng)實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的免疫激活，但也需要解決AE管理、劑量組合等難題。
BMS在這一方向的策略是保持長期投入，通過大量探索逐步優(yōu)化治療方案和研究設(shè)計(jì)，以期達(dá)到療效和安全性的平衡，從而提高總生存獲益。以早期的II期研究CheckMate-040為例，其在肝細(xì)胞癌人群中設(shè)立了多個劑量組合的探索隊(duì)列，以比較不同 O藥與 Y藥劑量的安全性和療效差異。基于這一循證積累，雙免O+Y得以在III期研究CheckMate-9DW中確立最優(yōu)的劑量組合，證實(shí)了雙免療法在肝細(xì)胞癌一線中的顯著療效優(yōu)勢：3年OS率高達(dá)38%、客觀緩解率（ORR）達(dá)36%、中位緩解時間（mDOR）超30個月[2]。
此外，雙免O+Y也在多個瘤種中驗(yàn)證了其獨(dú)特的臨床價值。例如在 MSI-H /dMMR不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，CheckMate-8HW證實(shí)了雙免O+Y的療效優(yōu)于單免，確立了新的標(biāo)準(zhǔn)；在非小細(xì)胞肺癌中，CheckMate-227六年隨訪顯示雙免O+Y的療效呈現(xiàn)明顯的“長尾效應(yīng)”。
這些結(jié)果表明，盡管起步時挑戰(zhàn)頗多，雙免策略最終在多個瘤種中確立了臨床價值。這一歷程反映了 BMS 在復(fù)雜機(jī)制下的長期驗(yàn)證能力：通過早期劑量探索、跨瘤種積累與長期隨訪，推動了差異化免疫聯(lián)合方案進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療序列。
總之，回顧以上路徑，可以發(fā)現(xiàn) BMS 在免疫治療時代的成功高度源于其前瞻性與執(zhí)行力：聚焦未滿足需求較突出、有望給治療實(shí)踐帶來突破的領(lǐng)域，能夠推動復(fù)雜研究落地，并在長期隨訪中不斷積累循證證據(jù)。這些經(jīng)驗(yàn)奠定了其在腫瘤領(lǐng)域的行業(yè)地位，也為后續(xù)的多元化布局建立了基礎(chǔ)。
/ 02 /IO+戰(zhàn)略：突破免疫治療邊界的多路徑探索
而隨著免疫治療成為多個瘤種的治療標(biāo)準(zhǔn)，新的問題逐漸凸顯——部分人群原發(fā)無效，部分患者繼發(fā)耐藥，這也使得“IO+”成為下一個時代的核心探索方向——即在既有的免疫檢查點(diǎn)阻斷理論基礎(chǔ)上，通過新的靶點(diǎn)或雙特異性分子設(shè)計(jì)，進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群。
BMS在這一領(lǐng)域最受關(guān)注的布局，是于今年6月引進(jìn)的目前全球研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的PD-L1xVEGF雙抗pumitamig（BNT-327）。從戰(zhàn)略層面來看，這一決策背后有多重考量：首先，pumitamig旨在既往免疫治療瓶頸突出或存在空白的瘤種領(lǐng)域進(jìn)行探索，以小細(xì)胞肺癌（SCLC）為例，目前晚期患者的5年OS率僅5%，且缺乏有效的后續(xù)治療方案；其次，pumitamig的雙特異性機(jī)制也填補(bǔ)了BMS旗下“免疫+抗血管”策略的空白，和既有產(chǎn)品可組成互補(bǔ)的矩陣。
就在今年WCLC大會上，pumitamig公布了其聯(lián)合化療用于ES-SCLC一線治療II期研究隊(duì)列1的43例患者中期分析結(jié)果[3]：38例可評估療效的患者中， 客觀緩解率（ORR）高達(dá)76.3%，疾病控制率（DCR）更達(dá)到100%；所有43例患者的中位無病生存期（PFS）為6.8個月，同時安全性良好，僅14%患者終止pumitamig治療。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，pumitamig的早期數(shù)據(jù)結(jié)合BMS在臨床落地方面的能力，使得這一管線具有較高的發(fā)展確定性。
在 pumitamig 之外，BMS 旗下還擁有多個“IO+”機(jī)制管線，例如：第三款免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品Opdualag（LAG-3抑制劑relatlimab與納武利尤單抗復(fù)方制劑）已在部分海外市場上市；納武利尤單抗聯(lián)合Fucosyl-GM1抑制劑atigotatug治療SCLC的III期研究已在全球開展，中國亦同步參與。這些管線共同構(gòu)成了 BMS未來的“IO+”矩陣——在免疫治療已成標(biāo)準(zhǔn)的格局下，通過新靶點(diǎn)和新機(jī)制持續(xù)擴(kuò)展治療邊界。
/ 03 /靶向蛋白降解平臺：破解更多“不可成藥”靶點(diǎn)
在免疫治療外，BMS近年來重點(diǎn)布局的另一條腫瘤領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)路線是靶向蛋白降解技術(shù)（Targeted Protein Degradation，TPD）。TPD并非直接“抑制”致病蛋白，而是通過“招募”泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等降解機(jī)制，使目標(biāo)蛋白被深度降解，被認(rèn)為是當(dāng)下富有潛力的新型研發(fā)路徑之一。
BMS在 TPD領(lǐng)域建立了行業(yè)領(lǐng)先的CELMoD平臺，其優(yōu)勢在于基于對CRBN（E3泛素連接酶中的底物受體）的針對性設(shè)計(jì)開發(fā)，使藥物能夠與靶點(diǎn)CRBN及其底物形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，從而取得強(qiáng)大的靶蛋白降解效率。這一平臺已形成多款臨床研發(fā)管線，目前主要包括iberdomide、mezigdomide和golcadomide三款藥物，覆蓋多發(fā)性骨髓瘤（MM）與淋巴瘤等多種血液腫瘤。這三款CELMoD藥物均已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。
其中，iberdomide的進(jìn)展最快，用于治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者的III期研究EXCALIBER-RRMM近期已宣布在預(yù)設(shè)的中期分析中達(dá)到主要終點(diǎn)之一：微小殘留?。∕RD）陰性率相比對照組取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，這意味著CELMoD作為一類新型藥物，其價值得到了首個III期研究的初步驗(yàn)證。
值得一提的是，在多發(fā)性骨髓瘤中，MRD已成為一種高度敏感、具有重要臨床價值的治療反應(yīng)評估工具：雖然MRD陰性并不意味著所有癌細(xì)胞都已清除，但它可能預(yù)示著更好的臨床結(jié)局。目前，MRD正越來越多地被用于臨床試驗(yàn)，作為PFS的替代終點(diǎn)，并因其在加速治療方案研發(fā)中的作用而獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。如果基于MRD作為主要終點(diǎn)的研究結(jié)果后續(xù)得到監(jiān)管批準(zhǔn)適應(yīng)癥，則意味著MM臨床研究隨訪周期過長的痛點(diǎn)有望得到改善，也反映出BMS在研究設(shè)計(jì)上的前瞻性。
除此之外，mezigdomide同樣聚焦MM，I/II期研究已于2023年登上《NEJM》，其聯(lián)合地塞米松的全口服方案在多線復(fù)雜耐藥的MM患者中ORR仍可達(dá)41%[4]；golcadomide則主要針對淋巴瘤賽道，也已有系統(tǒng)的I/II期數(shù)據(jù)積累。整體來看，BMS的CELMoD管線布局已初步成型。
除CELMoD外，BMS在TPD領(lǐng)域還擁有配體導(dǎo)向型降解劑（LDD，已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段）、降解抗體偶聯(lián)物（DAC）等多條技術(shù)路線。可以看出，BMS的研發(fā)邏輯延續(xù)了以往的模式：通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化和廣泛開展臨床研究，逐步推動新機(jī)制藥物進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療序列；如果能在TPD領(lǐng)域建立起類似此前免疫治療的先發(fā)優(yōu)勢，或?qū)锽MS下一階段的血液腫瘤戰(zhàn)略提供重要支撐。
/ 04 /新型核藥：診療一體化的又一支柱
核藥（即放射性藥物）并非新鮮概念，而近年來，通過將放射性核素偶聯(lián)至能與腫瘤靶點(diǎn)結(jié)合的分子上，形成了更精準(zhǔn)的新型核藥——放射性配體藥物（RLT）。與傳統(tǒng)核藥的“非精準(zhǔn)化殺傷”不同，RLT 的核心創(chuàng)新在于“靶向遞送 + 核素適配”的設(shè)計(jì)，同一靶向分子可分別用于“腫瘤定位診斷”與“精準(zhǔn)放射治療”，契合當(dāng)下熱門的 “診療一體化（Theranostics）” 理念。
在此背景下，BMS于 2023 年并購 RayzeBio 為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，快速切入 RLT 領(lǐng)域，并構(gòu)建起差異化技術(shù)壁壘：不同于當(dāng)前市場上主流 RLT 產(chǎn)品采用的 粒子核素，其旗下核心管線包括RYZ101（靶向SSTR2，用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等實(shí)體瘤）、RYZ801（靶向GPC3，用于肝癌等實(shí)體瘤）等，均采用 粒子核素作為放射源：其“射程” 僅為幾個細(xì)胞直徑，能在精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，最大限度減少對周圍正常組織的輻射損傷，代表了RLT升級的方向之一?？傊珺MS在RLT領(lǐng)域的切入不僅是賽道補(bǔ)全，更體現(xiàn)了其在“診療一體化”趨勢下的戰(zhàn)略前瞻性。
/ 05 /總結(jié)
回顧過去十余年，BMS 在臨床開發(fā)、適應(yīng)癥選擇和長期數(shù)據(jù)積累上的能力，已經(jīng)在免疫治療中得到了體現(xiàn)；進(jìn)入后免疫治療時代，其戰(zhàn)略也并非簡單復(fù)制既有路徑，而是沿著“突破局限、補(bǔ)足空白”的思路，在多個維度展開布局：從“IO+”策略，到以 CELMoD為代表的蛋白降解平臺，再到RLT等新興賽道，逐步構(gòu)建出一套多靶點(diǎn)、多機(jī)制的創(chuàng)新組合。這一趨勢也預(yù)示著行業(yè)的競爭邏輯正在發(fā)生變化：從單一“爆款”驅(qū)動，逐步走向更加多元的治療生態(tài)，以更好應(yīng)對腫瘤治療的復(fù)雜性。
參考資料：
[1] Shen, L. at el. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States. Abstract 392.
[2] Yau, T. et al. Lancet. 2025;405(10492):1851-1864.
[3] Heymach, JV. et al. WCLC 2025, Barcelona, Spain. OA13.02.
[4] Richardson, PG. et al. N Engl J Med. 2023;389(11):1009-1022.