文｜動(dòng)脈網(wǎng)
過去，開發(fā)小分子藥物的關(guān)鍵是找到蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。但是，人體內(nèi)約有1.9萬(wàn)種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白質(zhì)都屬于不可成藥靶點(diǎn)。根據(jù)《人類蛋白質(zhì)圖譜》，目前已知與疾病相關(guān)的蛋白有5068種，運(yùn)用在獲批小分子藥物的靶點(diǎn)約700種，潛在可成藥靶點(diǎn)約1200種，還有3000多種蛋白質(zhì)被稱為“不可成藥”靶點(diǎn)。
目前，僅針對(duì)小部分可靶向性的靶點(diǎn)，每年產(chǎn)生的抑制劑靶向藥物的市場(chǎng)就超過千億美金，如果能夠?qū)⑹Ｏ碌?000多種不可靶向性靶點(diǎn)用于研發(fā)藥物，市場(chǎng)不可估量。而分子膠藥物，正是解開這一蘊(yùn)含巨大市場(chǎng)的“潘多拉魔盒”的關(guān)鍵鑰匙。
作為一種能“黏合”蛋白、調(diào)控其功能的新興治療策略，分子膠通過蛋白靶向降解（TPD），讓不可成藥靶點(diǎn)成為可成藥靶點(diǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物開發(fā)。今年以來，已有達(dá)歌生物、康樸生物、勁方醫(yī)藥、嘉越醫(yī)藥、萬(wàn)春宏基、人福利康、BMS、C4 Therapeutics、Monte Rosa、Nurix Therapeutics、Pin Therapeutics、Revolution Medicines等諸多海內(nèi)外藥企，憑借分子膠臨床管線，在血液瘤、實(shí)體瘤、炎癥等領(lǐng)域取得了令人矚目的進(jìn)展。
動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2025年在臨床領(lǐng)域取得進(jìn)展的分子膠管線
顯然，從誘導(dǎo)蛋白降解到調(diào)控信號(hào)通路，從血液腫瘤到實(shí)體瘤，分子膠正從不同技術(shù)路徑與不同疾病賽道等多個(gè)維度，重塑著藥物研發(fā)的邊界。
2025年，分子膠進(jìn)入“多靶點(diǎn)、多適應(yīng)癥”開發(fā)階段
2025年分子膠研發(fā)的爆發(fā)，其深刻性遠(yuǎn)不止于管線數(shù)量的簡(jiǎn)單疊加，而是標(biāo)志著一場(chǎng)從“邊緣創(chuàng)新”向“主流敘事”的戰(zhàn)略性躍遷，從根本上重塑了行業(yè)的靶點(diǎn)選擇邏輯與投資價(jià)值判斷。
在靶點(diǎn)選擇方面，分子膠的靶點(diǎn)版圖從傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄因子（如IKZF1/3）迅猛擴(kuò)張至激酶（CK1α）、RNA結(jié)合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻譯終止因子（GSPT1）等，這種多樣性絕非偶然，它揭示了分子膠技術(shù)內(nèi)核的通用性：即通過設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)小分子來“重寫”細(xì)胞內(nèi)的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。
更具戰(zhàn)略意義的是，Revolution（RMC-6291，靶點(diǎn)：KRAS）、達(dá)歌生物（DEG6498，靶點(diǎn)：HuR）、Seed（ST-01156，靶點(diǎn)：RBM39 ）等企業(yè)在新興靶點(diǎn)領(lǐng)域取得的突破性進(jìn)展，已超越了個(gè)案成功的范疇，匯集在一起形成了一個(gè)強(qiáng)有力的“概念驗(yàn)證鏈條”，向整個(gè)行業(yè)宣告：基于蛋白界面調(diào)控的“分子膠邏輯”，是解鎖那部分缺乏傳統(tǒng)活性口袋的靶點(diǎn)寶藏的可行，甚至可能是最優(yōu)的路徑。
而這些新興靶點(diǎn)則對(duì)應(yīng)著新興適應(yīng)癥的拓展，分子膠藥物已從最初的血液腫瘤領(lǐng)域逐步向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多領(lǐng)域延伸。分子膠藥物在靶點(diǎn)和適應(yīng)癥拓展領(lǐng)域的進(jìn)展，不僅直接刺激了針對(duì)更多難成藥靶點(diǎn)的研發(fā)立項(xiàng)，更是間接引來了艾伯維、禮來、羅氏、吉利德、諾華等MNC，通過BD的形式快速布局該賽道。就在今年，該領(lǐng)域已達(dá)成了數(shù)項(xiàng)重磅合作，累計(jì)合作金額超110億美元。
動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2025年分子膠領(lǐng)域達(dá)成的BD
綜上，2025年，分子膠領(lǐng)域仍然延續(xù)著2024年的BD熱潮，呈現(xiàn)出“多靶點(diǎn)、多疾病”突破的發(fā)展趨勢(shì)，其核心驅(qū)動(dòng)力在于它系統(tǒng)性地證明了自身并非局限于某個(gè)特殊靶點(diǎn)（如CRBN依賴性降解）的“技巧性”工具，而是作為一種普適性的藥物作用范式，能夠針對(duì)不同類型的蛋白功能和疾病機(jī)制提供全新的解決方案。
因此，2025年的全景畫卷，描繪的是一幅生態(tài)位遷移的圖景：分子膠正從一個(gè)需要額外證明自身價(jià)值的“新興技術(shù)”，加速轉(zhuǎn)變?yōu)樵u(píng)估任何重要疾病靶點(diǎn)時(shí)都必須納入考量的“標(biāo)準(zhǔn)選項(xiàng)”之一，這既是其技術(shù)成熟的里程碑，也是其開始深刻影響全球新藥研發(fā)底層邏輯的起點(diǎn)。
多維度技術(shù)融合，讓分子膠研發(fā)進(jìn)入工程化發(fā)展階段
驅(qū)動(dòng)分子膠快速發(fā)展的底層源泉，是藥物篩選技術(shù)的突破和應(yīng)用。
傳統(tǒng)藥物篩選模式，類似于在未知空間中探尋特定目標(biāo)，其核心策略是追求高親和力的單靶點(diǎn)結(jié)合，可類比為尋找一把能精準(zhǔn)適配特定鎖芯的鑰匙。然而，分子膠的作用機(jī)制要求其同時(shí)與兩個(gè)蛋白進(jìn)行弱相互作用，并有效誘導(dǎo)二者相互靠近，這一過程可看作是同時(shí)尋找兩把鑰匙，分別開啟兩個(gè)看似并無關(guān)聯(lián)的鎖，進(jìn)而構(gòu)建出全新的分子相互作用模式。
這種本質(zhì)差異致使傳統(tǒng)篩選方法在分子膠研發(fā)中難以發(fā)揮效用，猶如以錘代鑷，完全無法契合分子膠研發(fā)的需求。這一關(guān)鍵矛盾的存在，迫切推動(dòng)了全新篩選理念與技術(shù)組合的誕生，成為分子膠研發(fā)歷程中必須突破的重要障礙。
在這場(chǎng)技術(shù)變革中，“廣度－深度”雙軌戰(zhàn)略作為關(guān)鍵解決方案應(yīng)運(yùn)而生。
在廣度方面，DNA編碼化合物庫(kù)（DEL）通過將小分子化合物與獨(dú)特的DNA序列共價(jià)連接，可實(shí)現(xiàn)對(duì)海量化合物的高效編碼、存儲(chǔ)和篩選。DEL技術(shù)已成為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的重要工具，尤其在尋找新穎的苗頭化合物、探索難成藥靶點(diǎn)（如膜蛋白、蛋白－蛋白相互作用界面）等方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于分子膠新藥研發(fā)項(xiàng)目中。
例如，藥明康德所構(gòu)建的多樣化DEL庫(kù)，目前已收納超過500億種結(jié)構(gòu)各異的小分子，每個(gè)小分子均帶有獨(dú)特的DNA條形碼標(biāo)識(shí)，如同化學(xué)空間中的獨(dú)特個(gè)體，便于科研人員進(jìn)行快速識(shí)別與深入研究。在探索新型分子膠靶點(diǎn)的過程中，DEL庫(kù)能夠以極低的成本、無偏向性地在這一廣袤化學(xué)空間中搜索E3-配體－靶蛋白之間的三元關(guān)系初始線索，為分子膠的發(fā)現(xiàn)拓展了廣闊的可能性。
藥明康德分子膠技術(shù)平臺(tái)，圖源參考文章
在對(duì)已知分子膠系統(tǒng)的深入探索中，聚焦化合物庫(kù)則充分利用現(xiàn)有分子膠結(jié)構(gòu)知識(shí)進(jìn)行靶向設(shè)計(jì)。例如，針對(duì)E3連接酶cereblon（CRBN）的免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）化合物庫(kù)便是典型案例。通過對(duì)CRBN蛋白互作區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)性化學(xué)修飾，藥明康德構(gòu)建了約600萬(wàn)個(gè)精煉化合物，這些化合物基于現(xiàn)有分子膠結(jié)構(gòu)知識(shí)進(jìn)行針對(duì)性設(shè)計(jì)與優(yōu)化，顯著提高了發(fā)現(xiàn)高親和力、高特異性分子膠的概率，提升了對(duì)具有明確構(gòu)效關(guān)系靶點(diǎn)的篩選效率。
除雙軌戰(zhàn)略外，多技術(shù)融合成為分子膠研發(fā)中不可或缺的環(huán)節(jié)，構(gòu)建起從“線索發(fā)現(xiàn)”到“候選物優(yōu)化”的完整技術(shù)閉環(huán)。親和篩選質(zhì)譜（ASMS）作為一種無標(biāo)記篩選技術(shù)，通過對(duì)比分子在單蛋白與雙蛋白環(huán)境下的質(zhì)譜信號(hào)差異，精準(zhǔn)識(shí)別出能夠促進(jìn)蛋白－蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，在海量化合物中篩選出具有潛在價(jià)值的分子膠。
高通量篩選（HTS）技術(shù)以“一孔一化合物”的自動(dòng)化運(yùn)行模式，結(jié)合蛋白結(jié)合能力或降解能力等功能性實(shí)驗(yàn)，能夠快速篩選出具有生物活性的候選分子，極大地提高了篩選效率與準(zhǔn)確性，確保只有最具潛力的分子進(jìn)入后續(xù)優(yōu)化環(huán)節(jié)。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)則通過解析蛋白-分子膠復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，為分子膠的優(yōu)化提供關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)信息，助力科研人員深入理解分子膠與蛋白之間的相互作用模式，從而有針對(duì)性地對(duì)分子膠進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，為分子膠的性能提升提供了重要依據(jù)。
這些技術(shù)的深度融合，標(biāo)志著分子膠研發(fā)進(jìn)入“多維度協(xié)同”的工程化發(fā)展階段。在這一階段，各項(xiàng)技術(shù)相互協(xié)作、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，共同推動(dòng)分子膠從實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，為分子膠藥物的研發(fā)與應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。
分子膠讓癌癥患者6個(gè)月生存率達(dá)100%
在2025年眾多分子膠新藥研發(fā)中，海內(nèi)外企業(yè)均在不同靶點(diǎn)、不同疾病領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，其臨床數(shù)據(jù)與作用機(jī)制為分子膠療法的潛力提供了有力證據(jù)。
在海外，Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子膠明星企業(yè)，均在今年取得了積極進(jìn)展。以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）與Daraxonrasib（RMC-6236）為例。
6月，Revolution Medicines宣布，F(xiàn)DA授予靶向RAS(ON）多選擇性抑制劑的新藥Daraxonrasib（RMC-6236）用于治療攜帶KRAS G12突變的經(jīng)治胰腺癌BTD（突破性藥物資格）。該BTD基于Daraxonrasib在PDAC（胰腺導(dǎo)管腺癌）患者中觀察到的積極早期臨床證據(jù)：中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)8.8個(gè)月（遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療的3-5個(gè)月）；6個(gè)月生存率高達(dá)100%（對(duì)照組僅約60%）；客觀緩解率（ORR）36%（部分患者腫瘤明顯縮?。?；安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前RMC-6236 3期臨床研究正在開展中，預(yù)計(jì)2026年完成入組。
Elironrasib（RMC-6291）則是Revolution Medicines研發(fā)的RAS（ON）G12C選擇性抑制劑，屬于非降解型分子膠。10月，Revolution Medicines宣布，elironrasib在既往接受過KRAS（OFF）G12C抑制劑治療的KRAS G12C突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，獲得了積極臨床數(shù)據(jù)：客觀緩解率（ORR）達(dá)42%，疾病控制率（DCR）為79%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.2個(gè)月，12個(gè)月總生存率為62%。目前，elironrasib正在探索與免疫療法（如帕博利珠單抗）、其他靶向藥（如SHP2抑制劑）的聯(lián)合方案，以進(jìn)一步提升療效，并同步計(jì)劃推進(jìn)至2期、3期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其在一線治療及更多瘤種中的應(yīng)用價(jià)值。
在國(guó)內(nèi)，亦有不少創(chuàng)新藥企近期在分子膠領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。
例如，12月，達(dá)歌生物宣布公司全球首個(gè)針對(duì)first-in-class靶點(diǎn)HuR（Human antigen R）的分子膠降解劑DEG6498，已于11月25日在中國(guó)完成首位臨床試驗(yàn)受試者給藥。HuR是一種RNA結(jié)合蛋白，在癌癥、炎癥和代謝等疾病的進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，此前被業(yè)界認(rèn)為是無法成藥的靶點(diǎn)。達(dá)歌生物憑借其自主建立的特異性分子膠藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)與創(chuàng)新技術(shù)，成功攻克了這一難題。DEG6498是一種強(qiáng)效、口服生物利用度高的分子膠降解劑小分子藥物，能誘導(dǎo)E3泛素連接酶Cereblon（CRBN）與HuR的相互作用，從而促進(jìn)HuR蛋白的靶向降解。作為全球第一款靶向HuR的分子膠降解劑，DEG6498有望滿足多個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域尚未被滿足的迫切醫(yī)療需求。
11月，康樸生物公布分子膠降解劑epaldeudomide (KPG-818) 用于治療血液腫瘤的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。KPG-818歸屬E3泛素連接酶復(fù)合物CRL4-CRBN調(diào)節(jié)劑，對(duì)靶點(diǎn)CRBN具有高親和力。在既往接受過兩個(gè)度胺類藥物、至少一種蛋白酶抑制劑及一種抗CD38單抗的難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者中，KPG-818與地塞米松聯(lián)用，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為94%。它通過高效降解鋅指轉(zhuǎn)錄因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），發(fā)揮廣譜免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤作用。
此外，今年還有勁方醫(yī)藥、嘉越醫(yī)藥、萬(wàn)春宏基、人福利康等中國(guó)藥企，均在分子膠領(lǐng)域取得了良好進(jìn)展。
海外內(nèi)藥企不約而同布局分子膠管線，是由于分子膠賽道技術(shù)壁壘高，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)較小，且正從腫瘤向更廣闊的疾病領(lǐng)域滲透。更重要的是，在分子膠領(lǐng)域，目前僅有沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺這三款藥物走向了商業(yè)化道路。高技術(shù)壁壘+市場(chǎng)存在大量空白，為我國(guó)初創(chuàng)藥企提供了與國(guó)際明星藥企同臺(tái)競(jìng)技的舞臺(tái)，也為具備創(chuàng)新能力的國(guó)內(nèi)藥企提供了彎道超車的戰(zhàn)略窗口。未來，隨著臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)，一些具有潛力的國(guó)產(chǎn)分子膠管線有望脫穎而出，為我國(guó)藥企在全球市場(chǎng)贏得更多的話語(yǔ)權(quán)。
未來展望：分子膠的下一個(gè)十年挑戰(zhàn)何在？
盡管分子膠在2025年取得了令人矚目的進(jìn)展，但在未來的發(fā)展道路上，仍面臨著諸多嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
靶點(diǎn)選擇性是分子膠面臨的首要挑戰(zhàn)之一。在復(fù)雜的生物體系中，確保分子膠能夠精準(zhǔn)地作用于目標(biāo)靶點(diǎn)，而不與其他非目標(biāo)蛋白發(fā)生不必要的相互作用，是實(shí)現(xiàn)安全有效治療的關(guān)鍵。然而，目前的分子膠技術(shù)在靶點(diǎn)選擇性方面仍存在一定的局限性，這可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)一系列不良反應(yīng)。例如，某些分子膠在降解目標(biāo)蛋白的同時(shí)，可能會(huì)意外地影響其他正常生理功能相關(guān)蛋白的穩(wěn)定性，對(duì)機(jī)體造成潛在的損害。
脫靶毒性也是一個(gè)不容忽視的問題。即使分子膠能夠相對(duì)準(zhǔn)確地靶向目標(biāo)蛋白，但由于其作用機(jī)制涉及誘導(dǎo)蛋白間的相互作用，可能會(huì)在細(xì)胞內(nèi)引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的毒性。這種脫靶毒性不僅會(huì)限制分子膠藥物的劑量和療效，還可能阻礙其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。如何在提高分子膠活性的同時(shí)，最大限度地降低脫靶毒性，是科研人員亟待解決的難題。
耐藥機(jī)制的研究同樣至關(guān)重要。隨著分子膠藥物在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，腫瘤細(xì)胞等疾病相關(guān)細(xì)胞可能會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性，從而降低分子膠的治療效果。深入探究分子膠的耐藥機(jī)制，對(duì)于開發(fā)有效的應(yīng)對(duì)策略，延長(zhǎng)分子膠藥物的使用壽命具有重要意義。目前，關(guān)于分子膠耐藥機(jī)制的研究還相對(duì)較少，需要進(jìn)一步加強(qiáng)這方面的探索。
針對(duì)非CRBN系統(tǒng)的E3連接酶開發(fā)也是未來分子膠研究的重點(diǎn)方向之一。目前，大部分分子膠的研發(fā)都集中在以CRBN為基礎(chǔ)的系統(tǒng)上，這在一定程度上限制了分子膠的應(yīng)用范圍和發(fā)展?jié)摿?。開發(fā)針對(duì)其他E3連接酶的分子膠，不僅可以拓寬分子膠的靶點(diǎn)選擇，還可能為一些難治性疾病提供新的治療手段。然而，由于不同E3連接酶的結(jié)構(gòu)和功能差異較大，開發(fā)針對(duì)非CRBN系統(tǒng)的E3連接酶分子膠面臨著巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。
在未來的臨床探索中，將分子膠與免疫療法、靶向療法聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效是一個(gè)極具前景的研究方向。免疫療法通過激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤等疾病，靶向療法則能夠精準(zhǔn)地作用于腫瘤細(xì)胞的特定靶點(diǎn)，而分子膠可以通過降解關(guān)鍵蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路。三者的聯(lián)合應(yīng)用有可能從多個(gè)角度對(duì)疾病進(jìn)行攻擊，提高治療效果。例如，在腫瘤治療中，分子膠可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，一方面通過降解腫瘤細(xì)胞中的免疫抑制蛋白，增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)；另一方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以激活免疫系統(tǒng)，使其更好地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療的效果。
隨著人工智能、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等工具的不斷發(fā)展和融入，分子膠的理性設(shè)計(jì)與優(yōu)化效率有望得到進(jìn)一步提升。人工智能可以通過對(duì)大量數(shù)據(jù)的分析和學(xué)習(xí)，預(yù)測(cè)分子膠與靶點(diǎn)蛋白之間的相互作用，為分子膠的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。結(jié)構(gòu)生物學(xué)則可以通過解析分子膠與靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，深入了解其作用機(jī)制，從而有針對(duì)性地進(jìn)行優(yōu)化。這些工具的應(yīng)用將有助于推動(dòng)分子膠從“偶然發(fā)現(xiàn)”走向“系統(tǒng)研發(fā)”，加速分子膠藥物的開發(fā)進(jìn)程，為患者帶來更多的治療選擇。
結(jié)語(yǔ)
2025年，分子膠不再只是實(shí)驗(yàn)室里的科學(xué)構(gòu)想，而是逐步成為臨床治療的新選項(xiàng)。從罕見腫瘤到常見突變，從降解到調(diào)控，分子膠正在拓展藥物作用的維度。其背后，是一體化研發(fā)平臺(tái)、多維篩選技術(shù)與跨領(lǐng)域協(xié)作的共同推動(dòng)。未來，隨著更多分子膠走向臨床后期乃至上市，我們有望見證一批真正改變治療格局的“膠水藥物”誕生。而這，也正是藥物創(chuàng)新從“跟隨”走向“引領(lǐng)”的關(guān)鍵一步。