記者 | 李科文
編輯 | 謝欣
丹麥糖尿病巨頭諾和諾德這個(gè)月公布2022年的業(yè)績(jī)，全年總收入1769.54億丹麥克朗（約合250.71億美元），同比增長(zhǎng)26%。其中，僅GLP-1司美格魯肽就實(shí)現(xiàn)了833.71億丹麥克朗（118.12億美元）營(yíng)收，同比增長(zhǎng)56%。
這其中，司美格魯肽的皮下注射制劑Ozempic（商品名：諾和泰）銷(xiāo)售額為597.5億丹麥克朗（84.65億美元），同比增長(zhǎng)77%，口服制劑Rybelsus銷(xiāo)售額為112.99億丹麥克朗（16.00億美元），同比增長(zhǎng)134%，二者合計(jì)貢獻(xiàn)710.49億丹麥克朗（100.65億美元）。
特別需要注意的是，諾和泰的中國(guó)收入達(dá)21.96億丹麥克朗（約人民幣20.85億元），而這僅僅是其在中國(guó)的第一個(gè)完整銷(xiāo)售年，該產(chǎn)品2021年4月才在國(guó)內(nèi)獲批上市。
不過(guò)，包括司美格魯肽，及其相同機(jī)制的度拉糖肽在內(nèi)，其在國(guó)內(nèi)目前所批準(zhǔn)僅用于糖尿病治療，但實(shí)際上，許多非糖尿病患者卻對(duì)其趨之若鶩，自購(gòu)用于減肥，而其中又以網(wǎng)購(gòu)為主要渠道。在小紅書(shū)、微博等社交媒體上，司美格魯肽與度拉糖肽均是減肥相關(guān)話題的高頻詞匯。
根據(jù)度拉糖肽原研公司禮來(lái)的2022年財(cái)報(bào)，當(dāng)年度拉糖肽銷(xiāo)售額也高達(dá)74.4億美元。兩種藥品加起來(lái)全球銷(xiāo)售接近200億美元。
減肥熱炒之下，界面新聞?dòng)浾呓诎l(fā)現(xiàn)，網(wǎng)購(gòu)的司美格魯價(jià)格也水漲船高，較幾個(gè)月前漲價(jià)了近500元，度拉糖肽在國(guó)內(nèi)據(jù)悉也出現(xiàn)部分?jǐn)嘭浨闆r。不過(guò)，由于其在國(guó)內(nèi)均未獲批減肥適應(yīng)癥，自行網(wǎng)購(gòu)這兩款藥物用作減肥也隱含許多風(fēng)險(xiǎn)。
從追求“富態(tài)”到用藥減肥
質(zhì)素歷史，人類(lèi)摒棄對(duì)于肥胖友好的趨勢(shì)似乎是從工業(yè)革命后才開(kāi)始的。
在工業(yè)革命以前，物資匱乏，肥胖的身材是富裕的標(biāo)志——體型肥胖之人代表不僅是吃飽，而且是吃的很飽。但隨著工業(yè)革命爆發(fā)，社會(huì)生產(chǎn)力的提升，突然間，食物對(duì)比從前變得更易獲得，人們的每日三餐不再是難以為繼。
在19世紀(jì)，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，及對(duì)于人體身高體重對(duì)照表的發(fā)展變化，人們對(duì)身材的認(rèn)知領(lǐng)域也逐漸出現(xiàn)了更明確與清晰的概念，比如新陳代謝、營(yíng)養(yǎng)需求，以及現(xiàn)在經(jīng)常被提及的判定肥胖標(biāo)準(zhǔn)的身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，即BMI）。肥胖的身材也因此有了別的象征意味——高血壓、高血脂、亞健康，大眾審美由此產(chǎn)生了劇烈的變化。
2013年6月，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)協(xié)會(huì)(AMA)在歷史上第一次正式宣稱(chēng)肥胖為一種疾病，需要醫(yī)學(xué)措施來(lái)預(yù)防和治療。截至目前，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)了利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-納曲酮5款肥胖長(zhǎng)期治療藥物。實(shí)際上，在人類(lèi)把藥物瞄準(zhǔn)減肥前，人類(lèi)已嘗試過(guò)各式各樣的減肥方法。
在19世紀(jì)初，詩(shī)人拜倫將其消瘦、蒼白的臉色歸功于喝醋和喝水，創(chuàng)立了喝醋減肥法。同位于19世紀(jì)創(chuàng)立的束腰瘦身法應(yīng)該是最為著名的非藥物類(lèi)的減肥方式。當(dāng)時(shí)的歐洲貴婦們穿著采用木板、鯨骨、金屬制成的束腰內(nèi)衣，從乳房之下緊緊勒到胃部，只為擁有苗條的身材……
從20世紀(jì)早期，就有關(guān)于減肥藥物開(kāi)始應(yīng)用于臨床，但很多藥物都因?yàn)榘踩缘貌坏奖Ｕ隙烦鑫枧_(tái)。例如，甲狀腺激素、二硝基酚、安非他命等。目前，我國(guó)也僅批準(zhǔn)了一款減肥藥奧利司他，這是由羅氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制劑類(lèi)減重藥不過(guò)，奧利司會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適，如油性大便、排便次數(shù)增多、胃腸脹氣不良反應(yīng)等。美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）在2010年時(shí)補(bǔ)充說(shuō)明，在使用該藥過(guò)程中出現(xiàn)了肝損傷病例。
在減肥藥屢屢碰壁的情況下，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)GLP-1受體似乎為最科學(xué)的減肥藥機(jī)制。其中，以該機(jī)制研發(fā)的司美格魯肽成了近期國(guó)內(nèi)減肥藥的明星。界面新聞?dòng)浾吡私獾?，除了?ài)美者網(wǎng)購(gòu)自用外，司美格魯肽與度拉糖肽也被許多小美容院囤貨，再轉(zhuǎn)手賣(mài)給顧客。
不過(guò)，無(wú)論是司美格魯肽還是度拉糖肽，其在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有獲批治療肥胖癥的適應(yīng)癥。換句話說(shuō)，目前在國(guó)內(nèi)使用這兩款藥物用于減肥屬于超適應(yīng)癥應(yīng)用。即便司美格魯肽在美國(guó)已獲批治理肥胖癥適應(yīng)癥，但也明確了限制用于治療超重肥胖患者。
需要注意的是，司美格魯肽液不能讓使用者實(shí)現(xiàn)“躺瘦”，有使用者告訴界面新聞?dòng)浾?，自己在停藥后體重出現(xiàn)明顯反彈，打算“不走這條路了”。
此外，司美格魯肽還為處方藥，想要在國(guó)內(nèi)的互聯(lián)網(wǎng)上購(gòu)買(mǎi)時(shí)需要提供相應(yīng)的處方。但也有商家表示，可以線上問(wèn)診開(kāi)方解決。這也證明暗含消費(fèi)者購(gòu)買(mǎi)后存在超計(jì)量用藥的風(fēng)險(xiǎn)。
網(wǎng)購(gòu)價(jià)格水漲船高
司美格魯肽是一款人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥包括成人2型糖尿病患者的血糖控制，在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上接受二甲雙胍和或磺脲類(lèi)藥物治療、血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者，也可降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)。
很明顯，正常情況下，在國(guó)內(nèi)司美格魯肽僅能被當(dāng)作是一款糖尿病藥物被使用。根據(jù)國(guó)內(nèi)指南和藥品說(shuō)明書(shū)，包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1RA由于兼顧降糖和保護(hù)心血管的優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外指南均官方推薦用于2型糖尿病的治療，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)可以用于肥胖減重的臨床推薦。
在國(guó)內(nèi)的社交媒體上，只有你帶上“司美格魯肽”的標(biāo)簽或話題并提一嘴有貨，便會(huì)有人慕名而來(lái)問(wèn)價(jià)錢(qián)如何。在微博相關(guān)話題下，每天都有人發(fā)帖求購(gòu)司美格魯肽。司美格魯肽的價(jià)格也因此水漲船高。甚至出現(xiàn)了斷貨的現(xiàn)象，度拉糖肽也同樣如此。
司美格魯肽2021年進(jìn)入醫(yī)保談判目錄時(shí)的價(jià)格分別為：1.5ml：2.01mg 規(guī)格的478.8元/支，3ml：4.02mg規(guī)格的813.968元/支。而至今天，在線上平臺(tái)司美格魯肽的價(jià)格已經(jīng)翻倍。以“淘寶”為例，司美格魯肽1.5ml：2.01mg 規(guī)格已達(dá)850元/支。11月底界面新聞?dòng)浾咴诎l(fā)現(xiàn)，相關(guān)的司美格魯肽商品標(biāo)價(jià)以于1000元起步。
據(jù)第一財(cái)經(jīng)此前報(bào)道，諾和諾德相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，司美格魯肽“斷貨”的原因，一方面是因?yàn)樗久栏耵旊脑鲜窃诤Ｍ馍a(chǎn)，再拿到國(guó)內(nèi)進(jìn)行分裝的，其對(duì)于生物制劑GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）車(chē)間的高要求決定了其生產(chǎn)過(guò)程和周期較長(zhǎng)；另一方面，全球疫情也使得進(jìn)出口、海關(guān)等程序有些滯后。
不過(guò)也有業(yè)內(nèi)知情人士介紹，美容院與求美者的大量購(gòu)買(mǎi)，也是這幾款糖尿病藥物斷貨的重要原因，而這也影響到了一些糖尿病患者的正常用藥。
司美格魯肽為處方類(lèi)藥物，在提交訂單后，還需要提供處方，網(wǎng)購(gòu)平臺(tái)才能夠發(fā)貨。不過(guò)，網(wǎng)購(gòu)司美格魯肽也隱現(xiàn)了非合規(guī)的操作。界面新聞?dòng)涀‰S機(jī)咨詢了多個(gè)商家，發(fā)現(xiàn)部分店家可以提供開(kāi)處方服務(wù)直接購(gòu)買(mǎi)。甚至有些商家建議消費(fèi)者直接繞過(guò)平臺(tái)，便可與其直接交易，以規(guī)避需要處方才能購(gòu)買(mǎi)的限制。
此外，界面新聞?dòng)浾唠S機(jī)選擇一家互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院就診，就診后也能開(kāi)具相關(guān)的糖尿病處方以購(gòu)買(mǎi)司美格魯肽。界面新聞?dòng)涀∵€從一位使用司美格魯肽減肥的人士處獲悉，現(xiàn)在有專(zhuān)門(mén)的醫(yī)藥代表向有需求的減肥人群提供團(tuán)購(gòu)服務(wù)，直接可以快遞送貨上門(mén)。
這些做法顯然都不符合藥品使用規(guī)范。
并非誰(shuí)都能用
司美格魯肽與度拉糖肽都是GLP-1機(jī)制的藥物。GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官和組織，包括胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脂肪組織等。據(jù)《國(guó)際肥胖雜志》（International Journal of Obesity ）的研究，肥胖患者餐時(shí)GLP-1分泌不足，因此GLP-1作用缺陷是肥胖的病生理學(xué)機(jī)制之一。
GLP-1作用于中樞上的GLP-1受體（特別是下丘腦）和中樞的飽漲中心，使人體產(chǎn)生飽脹感并降低食物的攝入，通過(guò)抑制食欲產(chǎn)生減肥的功效。這是司美格魯肽能用于減肥的最核心邏輯。
司美格魯肽臨的床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，治療12周后，肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時(shí)減重17-18%。2021年6月5日，諾和諾德宣布FDA批準(zhǔn)司美格魯肽每周1次皮下注射2.4mg（商品名：Wegovy）上市，用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。
這可觀的效果也讓國(guó)內(nèi)的為減肥焦慮的人群所心動(dòng)。一位使用司美格魯肽減肥的人士曾向界面新聞表示，其使用司美格魯肽超過(guò)一個(gè)月時(shí)間，期間食欲下降，體重成功下降了近10斤。不過(guò)，她也表示，的確遇到了腸胃不正常的情況，并且如果下降的體重?cái)?shù)值較低也很容易出現(xiàn)反彈。
“在國(guó)內(nèi)未經(jīng)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生開(kāi)具處方使用司美格魯肽來(lái)減肥肯定是屬于濫用藥、超適應(yīng)癥用藥”，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)碩士、原北京和睦家康復(fù)醫(yī)院藥房主任冀連梅對(duì)界面新聞表示，司美格魯肽屬于處方藥，在使用期間患者是需要定期到醫(yī)生處復(fù)診的，并且在國(guó)內(nèi)司美格魯肽還未正式獲批被用于治療肥胖，因此醫(yī)生給相關(guān)患者開(kāi)具司美格魯肽用于減肥時(shí)，也還需就超適應(yīng)癥用藥為患者進(jìn)行知情告知。
司美格魯肽也不是只要一打就瘦的“躺平式”減肥針。今年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）的對(duì)比利拉魯肽與司美格魯肽可有效降低肥胖人群體重實(shí)驗(yàn)中，兩種藥物用于減重的各期臨床的各項(xiàng)減重相關(guān)研究，都是在配合生活方式管理的情況下進(jìn)行，且這隨著使用時(shí)間延長(zhǎng)，機(jī)體會(huì)對(duì)這類(lèi)藥物產(chǎn)生耐受，體重反彈也是常見(jiàn)現(xiàn)象 。
也就是說(shuō)，司美格魯肽雖然幫助減肥者“管住嘴”，但仍需要“邁開(kāi)腿”。
冀連梅表示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)司美格魯肽用于減肥時(shí)，其適應(yīng)癥也是十分嚴(yán)格：第一，BMI（體重指數(shù)）27至29.9，且伴有至少一種體重相關(guān)疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病等。第二，BMI需要大于30，即已被診斷為肥胖患者。“實(shí)際上，在國(guó)內(nèi)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的人群卻并不多?！?/p>
此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)司美格魯肽用于減肥時(shí)，其臨床研究的研究對(duì)象主要是40歲至50歲的年長(zhǎng)女性。冀連梅表示，這個(gè)時(shí)期的女性可能會(huì)存在脂肪代謝的混亂，因此使用司美格魯肽是能幫助這些人群調(diào)節(jié)相關(guān)的內(nèi)分泌代謝問(wèn)題，而目前國(guó)內(nèi)使用司美格魯肽來(lái)減肥的女性，并不大會(huì)有相關(guān)的困擾。
冀連梅還表示，若購(gòu)買(mǎi)者獨(dú)立購(gòu)買(mǎi)司美格魯肽用于減肥時(shí)，很容易忽略用藥的安全性。例如，使用司美格魯肽前，需評(píng)估使用者本身是否患有相關(guān)的內(nèi)分泌性疾病，尤其是甲狀腺C細(xì)胞腫瘤這對(duì)于使用司美格魯肽是禁忌。此外，患者本身消化道反應(yīng)比較嚴(yán)重，也不排除其有胰腺炎、膽結(jié)石等疾病，因此使用司美格魯肽期間需要定期復(fù)診，及時(shí)發(fā)現(xiàn)使用期間是否出現(xiàn)上述相關(guān)癥狀。
2月6日，禮來(lái)宣布，其GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑Tirzepatide（替爾泊肽）用于肥胖或超重成人患者的中國(guó)III期SURMOUNT-CN研究取得積極結(jié)果，對(duì)于減肥藥的市場(chǎng)爭(zhēng)奪仍將繼續(xù)。