文 | 動脈網(wǎng)
近期曝光的“盜賣遺體案”無疑再次證明了資本的危險性。根據(jù)公開報道，涉事公司非法購買遺體，是為了生產“同種異體骨”等產品。
同種異體骨是一種骨缺損修復材料，用于治療超出骨骼自愈能力的骨缺損。在我國，每年有超600萬骨缺損或功能障礙的患者，治療需求龐大。
據(jù)悉，治療骨缺損的修復材料可分為自體骨、天然骨修復材料和人工骨修復材料三大類。近年來，天然骨修復材料占據(jù)了我國骨科骨缺損修復材料行業(yè)三分之二的市場份額。其中，同種異體骨占天然骨修復材料90%以上的份額。
這意味著我國整個骨缺損修復材料市場中，同種異體骨占據(jù)約55%市場份額。
從來源上說，同種異體骨是取自死亡或被截肢的人體的骨組織。公開報道顯示，這些骨組織主要來自經過嚴格篩選的捐獻者或從活體取下（比如一些截肢手術）。
需要說明的是，在醫(yī)療捐贈（獻血、捐贈器官等）方面，國內的捐贈意識一直不強。與歐美國家相比，中國的遺體和器官捐贈文化尚未完全普及。截至今年5月，我國公民逝世后遺體器官捐獻累計達到5萬余例。而這個數(shù)字，美國只需兩年即可達到。
同時，我國通過截肢等手術等獲取的骨組織也較為稀少。有醫(yī)生表示：“在國內，手術中大量可以加工成同種異體骨的骨頭都被當作醫(yī)療垃圾處理掉了。因為醫(yī)院建立‘骨庫’需要走復雜的流程，個人需承擔繁瑣的額外勞動，還要承擔風險，十分費力不討好?！倍?，國內的骨庫數(shù)量也較為稀少。
除此之外，剩下的骨組織就是其他來源渠道了。
臨床上，同種異體骨為什么占據(jù)主流？是否有其他可代替的產品？能否從資本角度直接削弱同種異體骨行業(yè)從業(yè)者的動機，讓盜賣無利可圖，從而盡可能避免盜賣事件？
為什么同種異體骨占據(jù)主要市場？
骨缺損是指骨的結構完整性被破壞，腫瘤、外傷、壞死、先天畸形等一系列疾病均可導致大體積的骨缺損產生。
對于較大體積的骨缺損（直徑大于 8mm），骨組織無法自愈。在臨床上，骨移植是治療骨缺損的主要方法。而骨移植使用的骨修復材料一直是世界性的難題。
1668年，動物來源的異種骨被用于骨移植。不過，動物來源的骨組織雖然具有良好的骨傳導能力，但也存在免疫排斥反應、傳播疾病、延遲愈合、感染等風險。如今，相關企業(yè)已能通過高溫煅燒等方式去除免疫原性，但這也會導致生物可降解性下降，臨床應用占比不高。
1820年，自體骨首次被用于骨移植。自體骨，即取自患者自身的骨組織，具有良好的生物相容性、優(yōu)異的骨傳導能力和骨誘導能力，在20世紀初就已得到廣泛應用，目前已是臨床應用的“金標準”。
根據(jù)南方醫(yī)藥經濟研究所統(tǒng)計數(shù)據(jù)：2017年我國自體骨的臨床使用比例約為62%，并呈持續(xù)下降趨勢；醫(yī)療技術水平更高的美國在2017年自體骨臨床使用比例為45.51%，也呈下降趨勢。
自體骨的應用量持續(xù)減少，一方面是自體骨本身存在局限性，如其供應量受患者自身骨骼的限制，有時無法滿足骨移植需求；取用自體骨需要額外的手術，會造成患者的額外失血與創(chuàng)傷，增加手術難度與復雜度；取骨部分存在并發(fā)癥風險。另一方面是因為骨修復材料的發(fā)展，天然骨修復材料與人工骨修復材料快速應用于臨床。
奧精醫(yī)療招股書顯示，2018年，天然骨修復材料已占據(jù)我國骨科骨缺損修復材料行業(yè)三分之二的市場份額。天然骨修復材料主要分為同種異體骨、異種骨、脫鈣骨基質。
相較于自體骨，同種異體骨的來源更為廣泛，并保留了骨骼的自然結構、形狀和強度，能夠促進新骨生長。基于這些優(yōu)勢，同種異體骨已成為自體骨的有效替代品，2018年其在天然骨修復材料中的臨床應用比例超90%。
但是，同種異體骨的來源始終存在法律與倫理問題。脫鈣骨基質是取自同種異體骨，由膠原蛋白、非膠原蛋白、生長因子、少量磷酸鈣及細胞碎片等組成的骨修復材料。該產品與同種異體骨一樣，來源有限且存在法律與倫理問題。另外，脫鈣骨基質還存在機械強度差、批次間質量差異大、免疫排斥風險高等問題。
除了同種異體骨為代表的天然骨修復材料，人工骨修復材料也在高速發(fā)展。根據(jù)材料性質，人工骨修復材料可分為金屬材料、無機非金屬材料、高分子材料、復合材料、組織工程材料等。
20世紀50年代開始，人工骨修復材料逐漸受到臨床關注，并從20世紀80年代開始得到快速發(fā)展。據(jù)悉，該時間節(jié)點之后，人工骨修復材料的仿生程度逐漸提高，出現(xiàn)了更豐富的材料，如多孔鈦及鈦合金、鈦鎳合金、鉭金屬等金屬材料；生物陶瓷、硫酸鈣骨水泥、生物玻璃等無機非金屬材料；膠原蛋白、透明質酸、殼聚糖等高分子材料以及復合材料、組織工程材料。
隨著人工骨修復材料的技術水平和臨床效果不斷上升，其臨床應用占比也持續(xù)提升。2018年，人工骨修復材料已占據(jù)我國骨科骨缺損修復材料行業(yè)約三分之一的市場份額，相關企業(yè)包括奧精醫(yī)療、瑞邦生物、九源基因、國納科技、貝奧路生物等國內企業(yè)及百賽、Wright、強生等海外企業(yè)。
雖然人工骨修復材料行業(yè)在快速推進，但截至目前，市場上仍未出現(xiàn)一種在臨床應用療效方面可以取代自體骨的骨修復材料。如金屬材料存在可能產生毒副作用、對周圍組織形成磨損、可塑性差等問題；無機非金屬材料通常具有機械強度較差、不適用于承重部位、不利于新骨成長等問題……
總的來看，現(xiàn)階段，同種異體骨仍是應用最廣泛的骨科骨缺損修復材料。一方面，同種異體骨的臨床療效接近自體骨、臨床應用歷史較長（1880年以來）、醫(yī)生形成一定的使用習慣；另一方面，市場上未出現(xiàn)療效媲美自體骨的人工骨修復材料，且產品以人工骨修復材料為主的國外企業(yè)在市場推廣和臨床教育方面投入較小，未占據(jù)行業(yè)主導地位。
唯一值得慶幸的是，近幾年，市場上出現(xiàn)了高分子材料、復合材料、組織工程材料，讓媲美自體骨的人工骨修復材料出現(xiàn)成為可能。而隨著同種異體骨等天然骨修復材料暴露出來源問題，人工骨修復材料或將加速應用。
人工骨修復材料，取代同種異體骨的希望
通過上述分析可以看到，自體骨雖是金標準，但供應量小，難以滿足市場需求；同種異體骨為代表的天然骨修復材料雖有較好的臨床療效，但存在來源有限及法律和倫理問題；人工骨修復材料則在技術突破、高速發(fā)展的背景下，有望取代自體骨與同種異體骨。
行業(yè)也預計：隨著骨科骨缺損修復材料行業(yè)市場規(guī)模持續(xù)擴大、臨床應用需求持續(xù)增加，預計人工骨修復材料的市場占有率將進一步提高。
而行業(yè)對人工骨修復材料的信心，主要來自高分子材料、復合材料及組織工程材料的突破與發(fā)展。
● 一、高分子材料
高分子材料來源廣泛，既包括膠原蛋白、透明質酸、殼聚糖等天然高分子材料，也包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚氨酯等合成高分子材料。
近些年，醫(yī)用高分子材料快速發(fā)展，已推動多種醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展。如高分子瓣膜、可吸收縫合線、可降解支架等。
骨修復領域，高分子材料也得到快速應用。例如，基于醫(yī)用高分子材料的良好生物相容性、骨傳導能力及可調節(jié)的理化特性和力學特性，其用于骨科植入物制造后，相關產品的機械強度、耐疲勞性、生物相容性等性能均得到一定程度的優(yōu)化。
以高分子材料PEEK為例，2022年，聚生醫(yī)療獲批了國內首款醫(yī)用植入級PEEK材料。據(jù)悉，聚生醫(yī)療已圍繞PEEK材料開發(fā)出了PEEK顱骨修補系統(tǒng)。與傳統(tǒng)顱骨重建材料相比，使用PEEK材料進行顱骨修補具有更低的并發(fā)癥以及更好的美觀效果。同時，基于CT或MRI的掃描數(shù)據(jù)，顱骨外科醫(yī)生還可利用CAD/CAM系統(tǒng)進行個性化假體設計，從而設計出與患者顱骨精準匹配的PEEK植入體。
目前，聚生醫(yī)療正圍繞骨修復領域持續(xù)開發(fā)新的PEEK材料植入產品，應用范圍已從顱面修補拓展到四肢全部位的骨骼修復。
此外，工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局于2023年聯(lián)合開展生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務揭榜掛帥工作，將醫(yī)用高分子材料作為三大重點攻關方向之一。
根據(jù)公布的《生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務揭榜掛帥（第一批）入圍揭榜單位》，共有20家單位（高校或企業(yè)）揭榜攻關醫(yī)用高分子材料，包括北京化工大學、穩(wěn)健醫(yī)療、尼倫化學、阿邁特、華安生物、科惠醫(yī)療、琳盛高分子、華爾康等。
其中，琳盛高分子牽頭開展“醫(yī)用聚醚醚酮材料及其內窺鏡、骨科植介入管棒產品的研發(fā)與產業(yè)化”項目。截至目前，琳盛高分子研發(fā)的各種尺寸的單腔管、多腔管、特種材料管等產品已廣泛應用于骨科、心血管、放射科、麻醉科等科室的植介入器械。
● 二、復合材料
復合材料由兩種或兩種以上材料復合而成，一般是指無機材料與高分子材料復合形成的材料。相較于單一成分材料，復合材料在微觀結構、生物可降解性、生物活性等方面具有更優(yōu)良的性能。
現(xiàn)階段，衛(wèi)達生物、立心科學、佰傲再生等國內多個企業(yè)已突破復合材料，并將其應用于骨修復領域。
例如，2024年8月1日，衛(wèi)達生物自主研發(fā)的國內首款棉花狀可吸收復合材料人工骨獲批上市。該產品由醫(yī)用級有機高分子與磷酸鈣鹽類復合而成，形成了白色柔性團狀纖維，呈棉花狀，具有可塑性強、機械強度大、孔隙率高、可降解等優(yōu)勢。
此前，立心科學推出的可塑形吸收性骨修復材料（可吸收再生骨）于2023年2月獲美國FDA批準上市。
據(jù)了解，可吸收再生骨采用的是“聚乳酸（PLA）+羥基磷灰石（HA）”材料組合。聚乳酸（PLA）疏水性較強，但成骨性能不理想，降解產物偏酸性，在體內易引起無菌性炎癥；羥基磷灰石（HA）則具有良好的生物相容性和骨傳導性，在降解過程中可釋放鈣離子促進骨組織再生，但其機械性能較差、骨誘導效率偏低。
立心科學基于這兩種材料生成了軟硬適中的復合材料，并減少了材料降解后形成的羧基含量，控制環(huán)境酸性；再通過超分散技術，讓細小的羥基磷灰石顆粒均勻分散在聚乳酸材料中，不僅高效中和酸性物質，還使羥基磷灰石降解時鈣離子緩釋，最終使得周圍組織液中鈣離子濃度相對平衡，利于成骨。
佰傲再生也推出了一種復合材料制成的骨修復產品——全國首款異種牛源性&透明質酸骨填充材料。據(jù)悉，佰傲再生將透明質酸與牛源性骨顆粒結合，研制出了具有優(yōu)異性能的骨填充材料。該材料在保留牛源性骨顆粒良好骨結構的基礎上，利用透明質酸的生物活性，提高了材料的生物相容性和骨再生效果，激發(fā)成骨因子的表達，賦予材料更高的親水性，極大的促進了早期成骨。另外，透明質酸還具有促進傷口愈合、一定程度的抗炎等作用。
● 三、組織工程
組織工程是一門結合細胞生物學和材料科學，進行體外或體內組織或器官構建的新興學科。
根據(jù)國際生物材料科學與工程學會聯(lián)合會，組織工程被定義為：使用細胞、生物材料和合適的分子或物理因素，單獨或組合，修復或替換組織以改善臨床結果。
組織工程的核心要素主要是支架材料、種子細胞、生長因子。據(jù)了解，復合材料及納米工程技術的發(fā)展，為組織工程材料的開發(fā)提供了理想的支架材料。而通過在理想的支架材料上復合種子細胞、生長因子等能夠誘導和促進骨組織修復的活性物質，將有望產生臨床療效媲美自體骨的人工骨修復材料。
值得一提的是，組織工程三要素中，種子細胞在臨床應用上受到較多政策限制；生長因子在國外臨床應用中曾產生部分問題。因此，人工骨修復材料的研發(fā)重點將是不斷優(yōu)化支架材料以及重點深入發(fā)展骨組織工程。
現(xiàn)階段，奧精醫(yī)療、復向醫(yī)療、華邁醫(yī)療、蘇生生物等企業(yè)已推出以組織工程材料制作的人工骨修復材料。
例如，奧精醫(yī)療自主研發(fā)的仿生礦化膠原骨修復材料，通過體外仿生礦化技術使Ⅰ型膠原蛋白及羥基磷灰石有序排列，從而形成成分及微觀結構均與人體天然骨接近的人工骨修復材料。該種材料具有優(yōu)異的骨傳導性及引導骨再生能力，且免疫原性極低，無毒副作用，安全性較高。另外，該材料在植入體內后能夠完全降解，降解速率與新骨再生速率一致。
諾普再生也推出了國內首個完全自主研發(fā)的生物3D打印再生骨移植物。除了創(chuàng)新企業(yè)外，高校、醫(yī)院等科研單位也在推動骨科組織工程材料發(fā)展。例如，2024年2月，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院公開了一項骨科組織工程材料專利：摻鍶硅酸鈣與絲蛋白復合材料制備方法與應用。該專利以“摻鍶硅酸鈣與絲蛋白復合材料”為支架結構，有望為骨修復組織工程材料提供更為理想的支架結構材料。
總的來看，盡管目前市場上仍未出現(xiàn)療效媲美自體骨的人工骨修復材料，但隨著高分子材料、復合材料、組織工程材料等技術的高速發(fā)展，預計人工骨修復材料的療效將逐漸接近甚至達到自體骨的療效，且其臨床風險、并發(fā)癥發(fā)生率等將小于同種異體骨，最終實現(xiàn)對自體骨與同種異體骨的取代。