文｜動脈網(wǎng)

腫瘤電場治療，被越來越多的大藥企盯上。

2024年以來，阿斯利康、百濟神州相繼落子腫瘤電場治療。3月，百濟神州與海萊新創(chuàng)達成供應(yīng)協(xié)議，將評估電場治療儀與替雷利珠單抗，以及替莫唑胺輔助化療聯(lián)用，在治療新診膠質(zhì)母細胞瘤臨床試驗中的有效性和安全性。9月初，阿斯利康與海萊新創(chuàng)達成臨床研究合作協(xié)議，將共同開展阿斯利康免疫檢查點抑制劑聯(lián)合海萊新創(chuàng)的電場治療，在以膽道惡性腫瘤為代表的消化道腫瘤等實體瘤中應(yīng)用的臨床研究。

腫瘤電場治療這個曾經(jīng)只有少數(shù)玩家的賽道，如今正變得擁擠。這背后，是腫瘤電場治療的臨床價值開始凸顯。數(shù)據(jù)顯示，2023年，依托國內(nèi)僅有獲批的膠質(zhì)母細胞瘤適應(yīng)癥，腫瘤電場療法年銷售額突破3.38億元。

而隨著更多更高發(fā)的腫瘤適應(yīng)癥獲批，腫瘤電場治療這個一再被質(zhì)疑的創(chuàng)新技術(shù)，走在了爆發(fā)前夜。近期，Novocure的腫瘤電場治療新增關(guān)鍵適應(yīng)癥，獲批與PD-1/PD-L1抑制劑或多西他賽聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。研究表明，與接受PD-1/PD-L1抑制劑或多西他賽治療患者相比，使用電場治療聯(lián)合療法患者的中位總生存期（OS）延長了3.3個月（P=0.04），這也是該患者群體在8年多以來中位總生存期的首次顯著改善。

腫瘤治療的第四種方式

腫瘤電場治療被稱為第四種腫瘤治療方式。理論上講，腫瘤電場治療作為一種非侵入性抗癌療法，給患者的體感會比傳統(tǒng)的化療、放療更好。

腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields, TTFields），顧名思義，就是一套由電場發(fā)生器、電場貼片、電源適配器、電池、電池充電器、連接電纜接線盒和選配件等組成的治療設(shè)備。這種設(shè)備通過皮膚傳感器陣列，將每秒交替10萬到30萬次的交變電場局部作用于腫瘤部位，靶向癌細胞，利用電場來破壞癌細胞分裂。

腫瘤電場治療產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（以O(shè)ptune Gio為例）

現(xiàn)階段，臨床上對于腫瘤電場治療的作用原理，還沒有完全明確。通常認為，特定的電場會干擾腫瘤細胞分裂，從而抑制腫瘤生長。具體而言，在細胞分裂過程中，微管蛋白等須以特定的方式移動到正確位置。其中，α和β-微管蛋白、異源三聚體蛋白等細胞蛋白都具有明顯的極性，在電場的強烈影響下，將無法行使正常功能。在腫瘤電場治療的過程中，電場進入癌細胞后，就會在分裂過程中吸引和排斥帶電蛋白質(zhì)，來阻止它們移動到正確位置并破壞癌細胞分裂，達到抑制癌細胞增殖的目的。

腫瘤電場治療的主要作用原理

提到腫瘤電場治療，繞不開一家以色列公司Novocure。盡管在早期的驗證和開發(fā)中頗費了些周折，自首個腫瘤電場治療適應(yīng)癥獲批后，Novocure一路開掛，壟斷全球腫瘤電場治療市場十余年。

2000年，以色列理工學(xué)院生理和生物物理學(xué)教授Yoram Palti教授創(chuàng)立了Novocure，著手腫瘤電場治療的商業(yè)化開發(fā)。起初，他受一篇介紹神經(jīng)纖維中電場分布的博士論文啟發(fā)，嘗試用鉛筆和紙計算如何使用電場來破壞癌細胞，并在地下室的實驗室里，證明了腫瘤細胞特異性頻率的交變電場能夠破壞細胞分裂，導(dǎo)致細胞死亡，而不影響正常細胞。不過，在很長一段時間里，腫瘤電場治療的有效性都頗受質(zhì)疑。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在2003年。這年的12月，Novocure在瑞士開始針對多種實體瘤進行首次臨床試驗。受試者患有癌癥并接受了切除手術(shù)，當(dāng)她開始腫瘤電場治療時，病變開始縮小。隨后，在2004年，第一篇腫瘤電場治療的臨床研究論文發(fā)表在Cancer Research，證明了低強度（1-3V/cm）、中頻（100-300kHz）交變電場對多種腫瘤細胞系及惡性腫瘤動物模型的影響，發(fā)現(xiàn)這種電場可以抑制癌細胞的分裂。這標志著電場療法這種新型腫瘤治療手段的誕生，也為后續(xù)的臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。到了2007年，Novocure的臨床研究首次發(fā)表在頂級同行評審科學(xué)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

此后的數(shù)年間，腫瘤電場治療的多個III期臨床試驗相繼啟動，積累了大量的有效性和安全性數(shù)據(jù)。2011年，全球首款腫瘤電場治療產(chǎn)品Optune，在美國獲批上市，用于惡性腦膠質(zhì)瘤的治療。

臨床數(shù)據(jù)顯示，腫瘤電場治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療，可以極大改善膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)后。在2017年發(fā)表的大型III期對照臨床試驗中，近700名新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者，一組接受標準療法化療（替莫唑胺），另一組接受“化療+腫瘤電場治療”的聯(lián)合治療。加上電場治療以后，患者中位無進展生存期從4個月提高到了6.7個月，而中位總生存期從15.6個月，提高到了20.5個月。五年生存率，也從5%提高到了13%。此外，研究表明，如果患者平均每天佩戴腫瘤電場治療設(shè)備超過22小時，中位生存期會進一步延長至24.9個月，五年生存率接近30%。

作為腫瘤治療的第四種方式，電場治療改變了一些過往被臨床上認為無藥可治的腫瘤患者的生命軌跡，也開始受到臨床界和醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。

關(guān)鍵適應(yīng)癥起飛在即

如今，腫瘤電場治療已經(jīng)獲批用于多個腫瘤適應(yīng)癥，患者在全球主要國家的醫(yī)院，都可以接觸到這種創(chuàng)新的腫瘤療法。

在商業(yè)化后的很長一段時間，腫瘤電場治療的適應(yīng)癥主要集中在惡性膠質(zhì)母細胞瘤、惡性胸膜間皮瘤等相對小眾的領(lǐng)域。這是因為，在早期研究中，這兩類癌細胞顯示出了對特定電場非常敏感的特性。2019年，Novocure的腫瘤電場治療獲批第二個適應(yīng)癥，用于治療惡性胸膜間皮瘤。數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，Novocure已經(jīng)治療了近20000名患者。

獲批上市的腫瘤電場治療產(chǎn)品及適應(yīng)癥

隨著研究者對腫瘤電場和腫瘤細胞的研究不斷深入，也發(fā)現(xiàn)了適用于非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等更高發(fā)癌種治療的特定電場?，F(xiàn)階段，全球有20多項腫瘤電場治療的臨床試驗正在開展。值得注意的是，近年來，越來越多的國內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)開始加入腫瘤電場治療產(chǎn)品的開發(fā)大潮中。比如，前面提到的海萊新創(chuàng)，其自主研發(fā)的腫瘤電場治療儀EFE-G100，已獲國家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械認定，腫瘤電場聯(lián)合標準療法治療新發(fā)腦膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌的臨床試驗也正在進行中。

進展較快的腫瘤電場治療在研適應(yīng)癥

此番晚期非小細胞肺癌適應(yīng)癥獲批，極大地拓展了腫瘤電場療法的臨床使用范圍。在全球范圍內(nèi)，晚期非小細胞肺癌的患者數(shù)量在逐年增長。據(jù)了解，海萊新創(chuàng)的腫瘤電場治療儀聯(lián)合多西他賽治療含鉑化療和抗 PD-（L）1 抗體治療失敗的 IV 期非小細胞肺癌II/III期臨床研究，也正在進行中。據(jù)統(tǒng)計，2017年至2021年間，全球非小細胞肺癌的新發(fā)病例數(shù)從173.1萬人增加到192.6萬人，預(yù)計到2025年，這一數(shù)字將達到214.1萬人，2030年則將達到242.1萬人。而在新發(fā)的非小細胞肺癌病例中，超過一半的患者確診時即為晚期。

據(jù)報道，腫瘤電場治療（150kHz）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱治療無法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期臨床試驗自2018年2月啟動以來，招募了超過500名患者，已經(jīng)在2024年9月初步完成。而在2022年6月，2024年3月，腫瘤電場治療聯(lián)合化療一線治療胃腺癌的一項II期臨床試驗，和腫瘤電場治療聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一項III期臨床試驗，相繼達到了主要終點。繼非小細胞肺癌之后，腫瘤電場治療的胰腺癌、胃癌等關(guān)鍵適應(yīng)癥，也起飛在即。

在拓展適應(yīng)癥的同時，腫瘤電場治療先后覆蓋亞洲、歐洲的多地市場。2018年后，Novocure的首款商業(yè)化腫瘤電場治療設(shè)備Optune在中國香港上市。同年9月，Novocure通過合作方再鼎醫(yī)藥，將Optune推向中國市場。幾乎就在同一時間，腫瘤電場治療被《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》推薦用于新發(fā)和復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的治療。到2019 年底，Novocure宣布進軍歐洲市場，落地法國。2020年，Optune在國內(nèi)獲批，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者的治療，以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)GBM患者的治療。

據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，截至2023年末，Optune已被列入國內(nèi)近50個省級或市級政府指導(dǎo)的區(qū)域定制商業(yè)健康保險計劃或補充保險計劃。藥融云數(shù)據(jù)監(jiān)測顯示，2023年，Optune在中國市場的銷售收入達到3.38億人民幣。

一度被專利卡住的行業(yè)

盡管持續(xù)展現(xiàn)出在多種實體瘤治療中的優(yōu)越性能，無論是在臨床應(yīng)用中，還是在持續(xù)的商業(yè)增長方面，上市已經(jīng)超過10年的腫瘤電場治療，都顯得叫好不叫座。

實際上，全球腫瘤電場治療市場曾一度繁榮。伴隨Optune的上市和大賣，腫瘤電場治療賽道的創(chuàng)業(yè)和投資熱情也被點燃。在Novocure設(shè)置的嚴密專利壁壘，一大批國內(nèi)外企業(yè)嘗試創(chuàng)新和突破。比如，英國的初創(chuàng)企業(yè)QV Bioelectronics正在挑戰(zhàn)植入式電極分裂癌細胞的技術(shù)，獲得了Innovate UK約789萬人民幣的資助。

在國內(nèi)，腫瘤電場治療曾掀起一級市場的投資熱潮，跑出了海萊新創(chuàng)、安泰康成等明星企業(yè)。成立于2016年的海萊新創(chuàng)，先后獲得來自高瓴創(chuàng)投、君聯(lián)資本、啟明創(chuàng)投、禮來亞洲基金等頂級投資機構(gòu)的4輪融資，共募集超7億元。安泰康成成立于2017年，也獲得了磐霖資本、元生創(chuàng)投等知名機構(gòu)的超億元融資。

然而，國內(nèi)腫瘤電場治療領(lǐng)域的這股熱潮，還沒能夠催生一款商業(yè)化產(chǎn)品，或者一家成熟的腫瘤電場治療企業(yè)，就偃旗息鼓。前述投融資熱潮，主要發(fā)生在2021年前后，此后的數(shù)年間，這個細分賽道則相對沉寂。背后的一個重要原因在于，腫瘤電場治療市場的充分競爭，被專利壁壘卡住。據(jù)了解，Novocure先后拿下超過140項腫瘤電場治療相關(guān)專利，并且仍在持續(xù)加固專利保護墻，將低場強1-3V/cm、中頻100-300kHz等最重要的參數(shù)保護起來，讓競爭對手很難繞繞開這些核心專利，來實現(xiàn)用特定電場治療腫瘤的效果。

嚴密的專利封鎖，保障了Novocure基于腫瘤電場治療所能創(chuàng)造的商業(yè)價值，卻限制了行業(yè)生態(tài)的優(yōu)化。有從業(yè)者表示，究其本質(zhì)，低能中頻電場、電極貼片，都并非十分昂貴的技術(shù)。在海外，腫瘤電場治療的月費用高達2.1萬美元，主要用來購買一次性使用的電極片。在國內(nèi)，即便有城市惠民保險覆蓋，患者的負擔(dān)治療負擔(dān)仍然很重。據(jù)媒體報道，Optune腫瘤電場治療儀單片價格為3324.95元，一個療程需用6片。有臨床醫(yī)生指出，根據(jù)全世界多中心的三期臨床試驗來看，大概使用起碼半年可能才慢慢起效果，而持續(xù)治療需要多久，尚無定論。居高不下的治療費用，無疑讓腫瘤電場治療很難大范圍推廣。

動脈網(wǎng)通過天眼查發(fā)現(xiàn)，此前，Novocure已經(jīng)對海萊新創(chuàng)和安泰康成發(fā)起專利訴訟。盡管這兩家的腫瘤電場治療相關(guān)產(chǎn)品尚處于臨床試驗階段，專利戰(zhàn)的硝煙就已經(jīng)被點燃?？梢婈J入腫瘤電場治療領(lǐng)域的新企業(yè)，突圍難度之大。

不過，隨著適應(yīng)癥的不斷拓展，核心專利自2021年起相繼過期，已經(jīng)被制藥巨頭盯上的腫瘤電場治療，未來將不再是任何企業(yè)可以一家獨大的市場，更多的初創(chuàng)企業(yè)將會突圍。