文｜動(dòng)脈網(wǎng)

眼底治療市場(chǎng)正孕育著一場(chǎng)大的變革。

5月底，拜耳和諾華新的抗VEGF藥物相繼在國(guó)內(nèi)獲批，在傳統(tǒng)抗VEGF藥物主導(dǎo)眼底疾病治療市場(chǎng)十年后，市場(chǎng)迎來(lái)了一絲新意。

近年來(lái)，隨著雙靶點(diǎn)藥物（法瑞西單抗）、長(zhǎng)效制劑（布西珠單抗）以及基因療法（如AAV載體藥物）的接連登場(chǎng)，眼底治療周期從“月注射”延至“季度注射”，療效與依從性革命也在重塑臨床標(biāo)準(zhǔn)。再加上醫(yī)保的助推，使得市場(chǎng)增量得以持續(xù)釋放。

這場(chǎng)由技術(shù)、價(jià)格和渠道三維驅(qū)動(dòng)的眼底藥物競(jìng)爭(zhēng)，正從紅海廝殺走向價(jià)值重構(gòu)，唯有突破“跟隨式創(chuàng)新”的企業(yè)，方能占據(jù)市場(chǎng)的制高點(diǎn)。

被攪渾的眼底治療市場(chǎng)

上市10多年的雷珠單抗開(kāi)始顯露疲態(tài)。

仰仗著原研以及先發(fā)的優(yōu)勢(shì)，諾華的雷珠單抗本來(lái)牢牢把持著國(guó)內(nèi)眼底治療市場(chǎng)的頭把交椅，可隨著競(jìng)爭(zhēng)者的不斷涌現(xiàn)，市場(chǎng)起了變化。從康弘（康柏西普）和拜耳（阿柏西普），到2024年獲批的羅氏（法瑞西單抗）和齊魯制藥（阿柏西普、雷珠單抗仿制藥）的加入，雷珠單抗已經(jīng)疲于應(yīng)對(duì)。

雷珠單抗近10年銷售情況及增長(zhǎng)率，圖源摩熵醫(yī)藥

據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，雷珠單抗在經(jīng)歷10年的高速增長(zhǎng)后，銷售開(kāi)始放緩。盡管2024年仍然取得了同比1.37%的增長(zhǎng)，但相較于之前動(dòng)輒20%、30%的增長(zhǎng)速度已然降低。除了外部對(duì)手的競(jìng)爭(zhēng)，雷珠單抗還面臨著仿制藥的沖擊，目前齊魯制藥的雷珠單抗注射液已經(jīng)獲批，華東醫(yī)藥的正在審批中，他們的出現(xiàn)還將進(jìn)一步分食市場(chǎng)份額。

諾華雷珠單抗的市場(chǎng)統(tǒng)治力已經(jīng)開(kāi)始松動(dòng)。

另一方面，競(jìng)爭(zhēng)者們也交出了不錯(cuò)的成績(jī)單?？岛胨帢I(yè)推出的康柏西普繼續(xù)保持著較高的增長(zhǎng)率，2024年同比增速達(dá)17.53%。與雷珠單抗相比，康柏西普的定價(jià)較低，從上市時(shí)約6800元/支，此后一路降價(jià)，在納入醫(yī)保后更是將價(jià)格降至初上市的50%不到。再加上相較雷珠單抗每年注射次數(shù)更少，使得康柏西普在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額迅速提升，并且反超了雷珠單抗。

三款藥物的份額占比變化，數(shù)據(jù)源自摩熵醫(yī)藥

此后，拜耳阿柏西普的加入則讓競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入白熱化。自2018年國(guó)內(nèi)獲批上市，2019年納入醫(yī)保目錄后，阿柏西普的銷售額開(kāi)始一路狂飆，2024年銷售超9億元。更值得關(guān)注的是，由于阿柏西普的專利到期，國(guó)內(nèi)有不少企業(yè)布局了仿制藥，其中齊魯制藥進(jìn)度最快，于2023年底獲批。

2024年，齊魯制藥的阿柏西普正式上市，盡管總體銷售額并不算高，但分季度來(lái)看，其增長(zhǎng)速度還是相當(dāng)驚人。并且不僅僅是齊魯制藥，像歐康維視與博安生物合作開(kāi)發(fā)的阿柏西普眼內(nèi)注射溶液也已進(jìn)入審批階段，后續(xù)邁威生物以及景澤生物的相關(guān)仿制藥也處于臨床3期階段，此外國(guó)內(nèi)還有多款仿制藥在研。仿制藥的上市通常也意味著更低價(jià)格的出現(xiàn)，這勢(shì)必進(jìn)一步加劇競(jìng)爭(zhēng)的烈度。

除了國(guó)內(nèi)藥企，MNC也在加入這個(gè)戰(zhàn)局。

羅氏的法瑞西單抗是全球首個(gè)眼底雙抗藥物，繼2022年在美國(guó)獲批后于2023年底國(guó)內(nèi)獲批。上市后，法瑞西單抗迅速放量，2024年全球銷售額超40億美元，盡管國(guó)內(nèi)市場(chǎng)是上市首年占比較低，但從季度增長(zhǎng)來(lái)看，其增速相當(dāng)驚人，這還是在單支售價(jià)9000元的基礎(chǔ)上。

值得注意的是，從2025年開(kāi)始，法瑞西單抗已被納入醫(yī)保目錄，同時(shí)價(jià)格降至3608元，也就是說(shuō)，法瑞西單抗今年迅速放量已是必然，現(xiàn)有市場(chǎng)格局肯定會(huì)受到巨大沖擊。

法瑞西單抗上市首年銷售情況，圖源摩熵醫(yī)藥

總的來(lái)看，雷珠單抗在經(jīng)歷多年輝煌后，后勁已然不足，對(duì)市場(chǎng)的掌控大不如前。以康柏西普和阿柏西普為代表的藥物對(duì)其發(fā)起了沖擊，特別是隨著更多阿柏西普仿制藥的上市以及法瑞西單抗納入醫(yī)保，市場(chǎng)將陷入進(jìn)一步的洗牌局面。

在這個(gè)巨大變革的當(dāng)下，各家都開(kāi)始出牌以應(yīng)對(duì)更白熱化的競(jìng)爭(zhēng)。

眼科進(jìn)入長(zhǎng)效VEGF競(jìng)爭(zhēng)時(shí)代

與現(xiàn)有的藥物做出差異化優(yōu)勢(shì)成藥企的選擇。

剛過(guò)去的5月對(duì)于眼底治療市場(chǎng)特別精彩，先是5月22日國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)拜耳的阿柏西普（8mg）用于治療新生血管（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD），相較于之前2mg版本，高劑量版被批準(zhǔn)在初始3個(gè)月，連續(xù)每月注射一次，然后根據(jù)醫(yī)生的判斷，治療間隔可延長(zhǎng)至每4個(gè)月一次。

5月23日，羅氏的Susvimo（ranibizumab）100mg/mL也被FDA批準(zhǔn)上市，它的特點(diǎn)在于每9個(gè)月僅需一次補(bǔ)充給藥的用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的方案。

面對(duì)雷珠單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的逐漸減弱，諾華拿出了布西珠單抗進(jìn)行應(yīng)對(duì)，并于5月底在國(guó)內(nèi)獲批。諾華希望以其獨(dú)特的小分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)帶來(lái)的諸多特性和超長(zhǎng)用藥間隔的優(yōu)勢(shì)，能重塑DME治療格局，開(kāi)創(chuàng)一個(gè)強(qiáng)效新時(shí)代。

藥品用藥間隔對(duì)比，據(jù)公開(kāi)資料收集整理

目前，無(wú)論是基于VEGF受體胞外域與人IgG1 Fc段融合蛋白結(jié)構(gòu)的阿柏西普還是基于雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的法瑞西單抗，其分子大小分別為115kDa和150kDa。研究表明，能夠在人類視網(wǎng)膜上自由擴(kuò)散的分子大小約為76.5kDa。也就是說(shuō)，這類大分子藥物會(huì)存在一些難以解決的問(wèn)題，如視網(wǎng)膜組織屏障限制了大分子藥物向深層組織的擴(kuò)散，導(dǎo)致靶部位有效濃度不足；Fc片段與眼內(nèi)免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合進(jìn)入全身循環(huán)后增加心血管風(fēng)險(xiǎn)；雙通路抑制策略中Ang-2通路作用機(jī)制尚未完全探明等。

對(duì)手的短板自然是差異化的絕佳切入點(diǎn)。

諾華布西珠單抗僅由抗體重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）通過(guò)柔性多肽連接（Linker）連接而成，是一個(gè)僅有26kDa大小的超緊湊型蛋白結(jié)構(gòu)。

這種設(shè)計(jì)不同于傳統(tǒng)抗體可能引發(fā)免疫副作用的Fc片段，只選擇保留抗原識(shí)別所需的最小功能單元，同時(shí)又有對(duì)靶標(biāo)的完全結(jié)合能力，其超小分子量會(huì)帶來(lái)快速滲透的特性，能高效跨越視網(wǎng)膜色素上皮屏障和內(nèi)界膜屏障，為眼科治療帶來(lái)新的路徑。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，布西珠單抗通過(guò)特殊的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，從穿透能力、濃度控制和高親和力三個(gè)維度入手，相比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，既做到了藥物起效更快，同時(shí)又延長(zhǎng)了藥物持續(xù)時(shí)間。為今后的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)做好了充分的準(zhǔn)備。

圍繞長(zhǎng)效藥物，不僅是MNC，本土藥企也在持續(xù)發(fā)力加速研發(fā)進(jìn)程。

中國(guó)創(chuàng)新藥的眼科解法

中國(guó)藥企開(kāi)始走上牌桌。

一直以來(lái)，國(guó)產(chǎn)抗VEGF藥物主要集中在仿制藥開(kāi)發(fā)層面上，特別是隨著阿柏西普關(guān)鍵專利陸續(xù)到期，更是有眾多藥企參與其中。然而，并非所有企業(yè)都愿意只扮演跟隨者的角色，已經(jīng)有越來(lái)越多的企業(yè)意識(shí)到要想從眼底治療市場(chǎng)中分得一杯羹，需要具備突破性價(jià)值的、擁有真正創(chuàng)新機(jī)制的產(chǎn)品。

在ARVO 2025（視覺(jué)與眼科學(xué)研究學(xué)會(huì)）年會(huì)上，信達(dá)生物和榮昌生物分別口頭報(bào)告了旗下相關(guān)藥物的重大進(jìn)展，也標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)抗VEGF眼科藥物從仿制跟隨到創(chuàng)新競(jìng)爭(zhēng)的新階段。

年會(huì)上，信達(dá)公布其全球首創(chuàng)VEGFR-CR1雙靶藥依莫芙普（IBI302）2期臨床數(shù)據(jù)（NCT05403749）。該研究持續(xù)持續(xù)52周，主要終點(diǎn)為：第40周時(shí)研究眼最佳矯正視力評(píng)分較基線的改變。IBI302在傳統(tǒng)VEGF結(jié)合域之外增加C端補(bǔ)體結(jié)合域輕補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，達(dá)到同時(shí)抑制VEGF介導(dǎo)的新生血管生成和補(bǔ)體活化通路的治療作用。

整體而言，研究達(dá)到了主要目標(biāo)，從間隔用藥時(shí)間來(lái)看，超過(guò)80%的IBI302組受試者能夠以Q12W給藥間隔（阿柏西普為Q8W）維持視力獲益；視力改善程度與阿柏西普相當(dāng)；解剖學(xué)療效指標(biāo)改善；更重要的是在抗黃斑萎縮獲益趨勢(shì)方面，IBI302和阿柏西普組1年新發(fā)黃斑萎縮的比例分別為4.9%和8.3%，IBI302治療后新發(fā)比例相較阿柏西普組下降40%，顯示其具有抑制黃斑萎縮的潛力。

就在亮相ARVO大會(huì)后，信達(dá)宣布IBI302治療糖尿病黃斑水腫2期臨床研究完成首例受試者給藥，并表示將挑戰(zhàn)本領(lǐng)域全球當(dāng)前最高的治療標(biāo)準(zhǔn)，即同另一個(gè)雙靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物羅氏法瑞西單抗進(jìn)行頭對(duì)頭臨床。這一行為凸顯了信達(dá)對(duì)于IBI302的自信。

在信達(dá)之后，榮昌生物也在年會(huì)上將自家自主研發(fā)的全球首創(chuàng)VEGF/FGF雙靶點(diǎn)融合蛋白藥物RC28亮相，它通過(guò)同時(shí)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）通路，展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效。同時(shí)，RC28的人源化設(shè)計(jì)，可以有效延長(zhǎng)其半衰期、減少給藥頻率、減輕患者不適。

目前，RC28正在進(jìn)行頭對(duì)頭阿柏西普的DME適應(yīng)癥3期研究，此外，和阿柏西普頭對(duì)頭AMD的臨床3期也在進(jìn)行中。據(jù)公開(kāi)信息，RC28分別將于2025年下半年和2026上半年分別提交兩項(xiàng)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。榮昌生物曾表示將會(huì)把RC28權(quán)益BD出去，照當(dāng)前進(jìn)度來(lái)看，交易或?qū)⒃贜DA之前完成。

此外，恒瑞醫(yī)藥的HR19034也值得關(guān)注，這是一款已經(jīng)進(jìn)入臨床3期的抗VEGF雙抗藥物，通過(guò)同時(shí)靶向VEGF兩個(gè)不同表位來(lái)高效阻斷VEGF信號(hào)通路，從而抑制新生血管生成達(dá)到治療濕性AMD的目的。

總的來(lái)看，國(guó)內(nèi)企業(yè)在設(shè)計(jì)雙靶點(diǎn)藥物時(shí)目的很明確，一是顯著降低治療頻率提高患者依從性；二是提供額外輔助功效如RC28的抗纖維化和IBI302的抗血管滲出，都有效提升了整體療效。

創(chuàng)新還在繼續(xù)

基因療法雖在其他領(lǐng)域有所退潮，但在眼底治療中卻異?；馃?。

據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)，目前全球范圍內(nèi)有300多款以AAV作為病毒載體的基因治療藥物處于臨床研發(fā)階段，而眼科領(lǐng)域就有80多款。

之所以如此，在于眼科的基因治療相對(duì)安全。一方面相對(duì)封閉的眼部環(huán)境使其具有免疫豁免特性，同時(shí)眼睛體積又小，病毒用量低，對(duì)于身體其他部位基本沒(méi)有影響。另一方面，眼底細(xì)胞不會(huì)再生和分裂，而許多眼科疾病由單基因突變引起，更使其成為基因治療的理想對(duì)象。

在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）治療過(guò)程中，抗VEGF治療能減緩部分患者的疾病進(jìn)展和改善視力，但需要頻繁的眼部注射，患者依從性較差且對(duì)部分患者效果有限。基因治療可以將表達(dá)抗VEGF的病毒載體轉(zhuǎn)染到眼內(nèi)組織，能夠?qū)崿F(xiàn)治療性蛋白的長(zhǎng)期內(nèi)源性表達(dá)，解決患者頻繁注射、長(zhǎng)期治療依從性不佳的難題。

以當(dāng)前全球進(jìn)度較快的眼科基因療法ABBV-RGX-314（臨床3期）為例，此前2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在9個(gè)月的觀察期內(nèi)，抗VEGF注射需求暴降97%。此外，所有患者僅需要0次或1次抗VEGF療法補(bǔ)充注射，其中78%的患者可以完全脫離補(bǔ)充治療。也就是說(shuō)，大部分患者在接受一次ABBV-RGX-314治療后，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都無(wú)需再進(jìn)行頻繁的抗VEGF注射，大幅減少了治療頻次。

值得注意的是，該管線是艾伯維在2021年9月以最高17.52億美元的交易金額從ReGenXBio那里獲得。這顯示出艾伯維對(duì)于基因療法打破傳統(tǒng)治療局限，獲取可觀市場(chǎng)份額的商業(yè)化自信。

國(guó)內(nèi)AMD適應(yīng)癥進(jìn)入臨床階段的基因治療管線，數(shù)據(jù)源自摩熵醫(yī)藥

目前，國(guó)內(nèi)眼科基因治療領(lǐng)域的研發(fā)也相當(dāng)活躍，雖然濕性老年性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變這兩大眼底疾病的基因治療管線都沒(méi)有達(dá)到臨床3期，但國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的基因治療管線已近10條。

未來(lái)3年，或?qū)⒊蔀榛虔煼ㄔ谘劭祁I(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵窗口期，若艾伯維的RGX-314能順利上市，則能成功刺激全球市場(chǎng)，而中國(guó)管線落后2年左右的進(jìn)度則完全能趕上這波浪潮，眼底治療市場(chǎng)的劇烈變革，中國(guó)藥企必將成為牌桌上的重要參與者。