文｜時代周報 林昀肖
編輯｜宋然
近日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示，先聲藥業(yè)與瑞士Idorsia公司合作開發(fā)的抗失眠新藥鹽酸達利雷生片正式獲得上市批準(zhǔn)。這是繼5月27日衛(wèi)材公司的萊博雷生（商品名：達衛(wèi)可）獲批后，一個月內(nèi)我國上市的第二款雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類創(chuàng)新藥，這或標(biāo)志著中國失眠治療領(lǐng)域正式迎來靶向治療新時代。
據(jù)先聲藥業(yè)披露，達利雷生通過阻斷食欲素神經(jīng)肽（食欲素A和B）與其受體的結(jié)合，幫助患者自然入睡和維持睡眠，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物通過廣泛抑制大腦活動來促進睡眠的機制截然不同。臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥物可顯著減少服藥后次日昏睡感和類宿醉感。
2022年11月，先聲藥業(yè)與Idorsia達成獨家許可協(xié)議，獲得達利雷生在中國的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此前，該藥物已在美、英、瑞士等9個國家獲批。而衛(wèi)材的萊博雷生作為我國首個獲批的DORA藥物，同樣通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié)食欲素系統(tǒng)發(fā)揮作用。
睡眠健康問題已成為重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。中國睡眠研究會2025年3月發(fā)布的《2025年中國睡眠健康調(diào)查報告》顯示，我國18歲及以上人群睡眠困擾率高達48.5%，其中65歲以上老年人更攀升至73.7%。隨著兩款突破性新藥接連落地，中國超3億失眠患者迎來全新治療選擇，一個規(guī)模超200億元的藍海市場正在加速重構(gòu)。
失眠研究熱門靶點
DORA作為新一代抗失眠藥物，其作用機制與傳統(tǒng)藥物不同。太平洋證券研報介紹，食欲素（Orexin）是一種神經(jīng)肽，在進食、睡眠和行為等多種生理過程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。
食欲素受體拮抗劑包括選擇性O(shè)X1R拮抗劑（SORA1s），選擇性O(shè)X2R拮抗劑（SORA2s）和雙重OX1/2R拮抗劑（DORAs），SORA2s和DORAs在治療睡眠障礙方面具有明顯作用。
達利雷生作為最新登陸中國的DORA藥物，其國際III期臨床數(shù)據(jù)發(fā)表于《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》。研究證實，該藥在治療1個月及3個月時，較安慰劑顯著縮短入睡時間、延長睡眠時間，且不改變睡眠結(jié)構(gòu)。2024年獲得《中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）》（以下簡稱《指南》）最高級別推薦（A級證據(jù)，I級推薦），指南特別強調(diào)其“改善日間功能，日間思睡發(fā)生率低”的獨特優(yōu)勢。
萊博雷生作為首款在華上市的DORA藥物，其核心優(yōu)勢在于對認(rèn)知功能影響輕微。衛(wèi)材公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，患者服藥后記憶能力和日間活動能力（包括駕駛）受影響較小。長期用藥研究顯示，大部分患者使用12個月后停藥未出現(xiàn)戒斷癥狀或失眠反彈，上市后未觀察到成癮性案例。該藥同樣獲得《指南》IA級推薦。
《指南》中指出，DORA能顯著改善患者的主觀入睡時間、總睡眠時間、延長快速眼球運動睡眠持續(xù)時間，改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。常見的不良事件是頭痛（10%）、思睡（7%）和疲勞（5%），少于2%的患者出現(xiàn)睡眠癱瘓和睡眠幻覺。DORA無次日殘留，對認(rèn)知及呼吸影響小，均可應(yīng)用于有輕中度慢性阻塞性肺?。–OPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的失眠患者。
百億藍海市場
中國失眠藥物市場規(guī)模潛力較大，開源證券研報顯示，市場規(guī)模已從2016年的98.4億元增至2020年的117億元，預(yù)計2025年將達151.2億元，2030年突破211.9億元。
德邦證券數(shù)據(jù)進一步揭示，2022年失眠化藥市場規(guī)模達42億元，同比增長18.9%，其中苯二氮卓類藥物仍以14.8億元銷售額占據(jù)主導(dǎo)地位，但新型藥物阿戈美拉汀增速亮眼，同比增長29.6%。
苯二氮?受體激動劑（BZRAs）是失眠的傳統(tǒng)治療藥物，《指南》介紹，其分為苯二氮?類藥物（BZDs）、非苯二氮?類藥物（non-BZDs）和新型苯二氮?受體激動劑。BZDs于20世紀(jì)60年代開始使用，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥的藥理作用；20世紀(jì)80年代以來，non-BZDs應(yīng)用于臨床治療失眠，發(fā)揮催眠作用，不良反應(yīng)較BZDs小。
失眠常用治療手段還包括褪黑素和褪黑素受體激動劑，根據(jù)《指南》，褪黑素與睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)有關(guān)，僅用于晝夜節(jié)律失調(diào)型睡眠覺醒障礙，如晝夜節(jié)律延遲綜合征及時差變化所致失眠的短期應(yīng)用，不建議作為常規(guī)藥物治療失眠。
傳統(tǒng)藥物也面臨多重局限。根據(jù)《指南》，BZDs不良反應(yīng)包括日間困倦、頭昏、肌張力減低、跌倒和認(rèn)知功能減退等。持續(xù)使用BZDs后，突然停藥可能會出現(xiàn)戒斷癥狀和反跳性失眠；褪黑素有頭痛、思睡、胃腸反應(yīng)、血壓變化、情緒低落等不良反應(yīng)，長期使用褪黑素可影響內(nèi)源性褪黑素的分泌，大劑量褪黑素（10mg/d以上）可抑制性激素分泌。
新型抗失眠藥物中，有新型苯二氮?受體激動劑地達西尼（dimdazenil）。《指南》介紹，地達西尼達峰時間約1h，半衰期約4h，適用于入睡困難和睡眠維持困難，可以改善日間疲勞，不影響日間功能。地達西尼治療失眠的研究結(jié)果顯示，其能縮短入睡時間和增加總睡眠時間，增加N2期睡眠，改善日間思睡（短期應(yīng)用A級證據(jù)，Ⅰ級推薦）。
2022年4月，京新藥業(yè)收到國家藥監(jiān)局簽發(fā)的地達西尼膠囊藥品注冊上市許可《受理通知書》，并于2023年12月獲批上市。
除地達西尼外，新型抗失眠藥物中DORA也是失眠創(chuàng)新藥研究的熱門靶點。在競爭格局方面，太平洋證券研報介紹，截至今年2月，全球僅3款DORA類失眠藥獲批上市。目前FDA共批準(zhǔn)了3款DORA類失眠藥，包括默沙東的蘇沃雷生、衛(wèi)材的萊博雷生和Idorsia的達利雷生。
太平洋證券研報指出，憑借較好的療效和安全性，DORA類失眠藥上市后銷量均出現(xiàn)快速增長。蘇沃雷生2020年銷售額高達3.3億美元，萊博雷生2023年銷售額已超過蘇沃雷生。隨著全球上市的不斷推進，達利雷生正處于快速放量階段。
在療效方面，太平洋證券研報介紹，根據(jù)文獻數(shù)據(jù)，三款藥物在急性期失眠治療中相當(dāng)，萊博雷生在長期失眠治療中更佳；可接受性和耐受性方面，三款藥物在急性期失眠治療中相當(dāng)，達利雷生在長期失眠治療中更佳；安全性方面，達利雷生不良事件較多，萊博雷生潛在的嗜睡風(fēng)險較蘇沃雷生更大。
此外，在國內(nèi)研發(fā)方面，揚子江藥業(yè)的fazamorexant（YZJ-1139）已進入III期臨床階段。II期研究顯示，該藥可顯著改善失眠患者睡眠效率，并呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系，有望成為首個國產(chǎn)DORA類藥物。
抗失眠新藥同樣面臨監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)。值得關(guān)注的是，默沙東的蘇沃雷生及京新藥業(yè)的地達西尼已被列入二類精神藥品目錄。若萊博雷生或達利雷生遭遇類似監(jiān)管，將面臨處方限制和價格管控。也有行業(yè)觀點認(rèn)為，目前DORA類藥物尚未發(fā)現(xiàn)明確成癮性證據(jù)，但需持續(xù)監(jiān)測長期用藥安全性。