文 | 創(chuàng)業(yè)最前線 張玨

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科創(chuàng)板或?qū)⒂瓉硪患页闪⒔?0年的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司。

今年7月4日，武漢禾元生物科技股份有限公司（以下簡稱“禾元生物”）在科創(chuàng)板IPO提交注冊。

禾元生物因其核心業(yè)務(wù)“稻米造血”而廣受關(guān)注，也成為證監(jiān)會6月宣布“重啟未盈利企業(yè)科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)”以來，首家通過上市審議的生物醫(yī)藥企業(yè)。

所謂稻米造血，就是將編碼人血清白蛋白的基因?qū)胨净蚪M，通過轉(zhuǎn)基因水稻種子表達(dá)和生產(chǎn)重組人血清白蛋白。傳統(tǒng)生產(chǎn)人血清白蛋白則主要依靠血漿分離技術(shù)，即從健康人血漿中分離提純獲得。

人血清白蛋白用于治療低蛋白血癥、失血性休克、燒傷等危重癥，屬于臨床剛需產(chǎn)品。中國市場規(guī)模預(yù)計2025年達(dá)425億元，60%依賴進(jìn)口。

禾元生物最后一輪融資為2022年P(guān)re-IPO輪融資，募資5.56億元，投后估值51.57億元，目前已有一項產(chǎn)品被納入國家藥監(jiān)局優(yōu)先審評通道。

這符合科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)的核心標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計市值不低于人民幣40億元，且生物醫(yī)藥企業(yè)需至少有一項核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗。

然而，禾元生物的財務(wù)數(shù)據(jù)卻暴露出技術(shù)突破與商業(yè)化之間的鴻溝。

2019年至2024年，公司累計凈虧損超過7億元，賬上現(xiàn)金消減加快，可公司在資金緊張的情況下，過會前將募資額從原計劃的35億元大幅下調(diào)至約24億元。

而這項技術(shù)還將面臨純度控制和放大生產(chǎn)的挑戰(zhàn)，在這樣的背景下，禾元生物“稻米造血”的商業(yè)化前景究竟有多大的可信度？

01 稻米造血：專利陰影下的技術(shù)創(chuàng)新

禾元生物由武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊代常于2006年創(chuàng)立，楊代常是中國著名水稻遺傳學(xué)家、雜交水稻研究先驅(qū)朱英國院士的首位碩博士生，曾在國際水稻研究所和美國Ventria Bioscience公司任職。

Ventria Bioscience是一家“植物制藥”技術(shù)公司，在植物源人源蛋白工業(yè)化生產(chǎn)方面屬于全球最早一批嘗試者。

正是創(chuàng)始人楊代常這一從業(yè)背景，使禾元生物將原本被用于食品和農(nóng)業(yè)的轉(zhuǎn)基因水稻技術(shù)，轉(zhuǎn)向通過水稻表達(dá)體系生產(chǎn)人血清白蛋白。

人血清白蛋白是臨床上廣泛使用的血液制品，既可用于燒傷、失血、手術(shù)創(chuàng)傷，也被用于肝硬化腹水等慢性疾病，國內(nèi)市場需求量巨大，長期以來高度依賴進(jìn)口，這也是國內(nèi)唯一允許進(jìn)口的血液制品。

中檢院批簽發(fā)數(shù)據(jù)顯示，2023年國內(nèi)人血清白蛋白批簽發(fā)批次超過4400批次，進(jìn)口產(chǎn)品占比60%；2024年，人血清白蛋白共批簽發(fā)5470批次，進(jìn)口產(chǎn)品占比提升至69%。

禾元生物提出的“稻米造血”路徑，是用植物表達(dá)系統(tǒng)解決血液制品供給瓶頸。

具體而言，公司通過基因工程將人白蛋白基因?qū)胨痉N子，利用水稻胚乳細(xì)胞表達(dá)目標(biāo)蛋白。公司核心平臺包括水稻高效重組蛋白表達(dá)系統(tǒng)（OryzHiExp）和純化技術(shù)平臺（OryzPur）。

招股書顯示，目前表達(dá)量已經(jīng)從早期的每公斤稻谷產(chǎn)2.75克白蛋白，提升至20-30克。理論上，植物系統(tǒng)與酵母和哺乳動物細(xì)胞相比，固定投資和生產(chǎn)成本更低，產(chǎn)能上限更高，同時避免潛在病毒和人源污染風(fēng)險。

不過，這一技術(shù)自20世紀(jì)90年代提出以來，全球至今尚無同類產(chǎn)品真正完成商業(yè)化。Albumedix公司、Ventria Bioscience的重組人血清白蛋白均只可用作藥用輔料或科研試劑。

禾元生物核心產(chǎn)品HY1001重組人白蛋白注射液自2017年獲得國內(nèi)臨床批件以來，先后完成多中心III期臨床試驗，2024年9月已遞交上市申請，并進(jìn)入優(yōu)先審評程序。

圖 / 禾元生物官網(wǎng)

HY1001在確證性臨床研究中成功達(dá)到研究終點(diǎn)，針對肝硬化導(dǎo)致的低白蛋白血癥患者，HY1001以20g/天的劑量連續(xù)給藥14天后，在提升血清白蛋白水平方面的療效不劣于目前的人血漿來源白蛋白。這種療效在隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定，且安全性良好。

這一結(jié)果意味著，HY1001有望成為傳統(tǒng)人血漿白蛋白的有力替代品。

在海外，HY1001也同步推進(jìn)美國注冊申報。然而創(chuàng)始人的老東家Ventria Bioscience卻成為公司的“隱患”。

2020年12月，Ventria以專利侵權(quán)為由向美國國際貿(mào)易委員會（ITC）申請337調(diào)查，并于次年2月在美國堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟。

2022年9月，ITC作出終裁：禾元生物聚合體含量低于2%的產(chǎn)品不得在美國銷售，這意味著HY1001將被美國市場拒之門外。

禾元生物在2024年又進(jìn)行了反擊。當(dāng)年，公司向美國特拉華州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟，指控Ventria侵犯其多項美國專利，要求賠償利潤損失等。

2025年2月，美國聯(lián)邦巡回上訴法院已作出判決，維持337調(diào)查終裁結(jié)果。2025年6月，法院將堪薩斯州訴訟與特拉華州訴訟合并審理，目前尚未作出判決。

還未有商業(yè)化產(chǎn)品，這家創(chuàng)新公司就已經(jīng)被官司纏上。

02 六年虧損七億：分散的股權(quán)與資金焦慮

早在2022年底，禾元生物就首次向科創(chuàng)板提交IPO申請。

當(dāng)時的招股書顯示，公司計劃募資35億元。但在監(jiān)管問詢、市場環(huán)境波動、申報更新等多因素影響下，公司歷經(jīng)近兩年審議才最終在2025年7月1日過會，并在3天后提交注冊。

與最初版本相比，公司募資計劃出現(xiàn)明顯縮減。根據(jù)最終上會稿，募資總額降至約24億元：用于產(chǎn)業(yè)化基地建設(shè)投入、新藥研發(fā)項目，以及補(bǔ)充流動資金。

但令人不解的是，禾元生物在今年3月版本的招股書中，募資計劃還保持了35億元，短短幾個月就縮減了11億元的資金需求。

根據(jù)科創(chuàng)板IPO常見比例按對應(yīng)稀釋25%的股份推算，募資35億發(fā)行后估值為140億元。如果只募資24億元，估值將大幅降低至96億元，縮水約三分之一。

此外，禾元生物的股權(quán)結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜，公司共有134名股東。楊代常作為實(shí)際控制人，直接持股僅15.03%，位列第一大股東。為維持控制權(quán)，楊代常通過多重安排控制公司29.25%表決權(quán)。

禾元生物前10大股東合計持股約59.24%，其余124名股東分享剩余40.76%股權(quán)。大量股東持股比例極小，排名靠后的股東持股僅0.01%-0.02%，且大量為個人股東。

圖 / 東方財富網(wǎng)（禾元生物部分股東持股情況）

招股書顯示，機(jī)構(gòu)或公司持股較高的僅有上海同盛7.49%、貝達(dá)藥業(yè)7.47%、光谷生物基金3.94%，以及倚鋒睿意3.77%。

相比之下，近期申報港股IPO的生物醫(yī)藥企業(yè)通常有更多知名機(jī)構(gòu)或藥企參與投資，而禾元生物為何個人股東的數(shù)量遠(yuǎn)超機(jī)構(gòu)股東？

對此，禾元生物解釋稱，公司成立于2006年，核心產(chǎn)品長期處于研發(fā)階段，持續(xù)的資金需求迫使公司引入大量自然人投資者。此外，2015-2018年公司在新三板掛牌期間，通過公開交易和定向增發(fā)進(jìn)一步引入散戶投資者。

值得注意的是，楊代常之子YANG CLIFF YANG擔(dān)任公司董事，通過禾眾共創(chuàng)間接持股0.1492%。YANG CLIFF YANG 在2024年11月正式入職公司，當(dāng)年領(lǐng)取了51.35萬薪酬，此前四年其一直為公司提供咨詢服務(wù)，領(lǐng)取顧問薪酬。

2019年至2024年，公司累計凈虧損超過7億元。2022年至2024年分別虧損1.44億元、1.87億元以及1.51億元。

由于尚無商業(yè)化藥品，主要營收大多來自藥用輔料和科研試劑：2022年度約1339萬元，2023年度約2426萬元，2024年度約2521萬元。

雖然公司營收有所上升，但和同期研發(fā)投入比顯得捉襟見肘：2022年至2024年，研發(fā)費(fèi)用分別為1.1億元、1.59億元以及1.16億元。

除HY1001外，另有7款在研產(chǎn)品覆蓋抗炎（HY1002）、抗腫瘤（HY1003）、罕見病等領(lǐng)域，這樣廣闊的適應(yīng)癥覆蓋，對一家規(guī)模不大的生物技術(shù)公司來說較為勉強(qiáng)。

公司在2024年底前現(xiàn)金儲備已降至約1.6億元，而其首次沖刺科創(chuàng)板IPO之際、即2022年底時，賬上還有3.87億元。

禾元生物2022年底資產(chǎn)負(fù)債率為18.82%，到2023年底上升至23.97%，2024年底進(jìn)一步升至43.38%，兩年內(nèi)翻倍，資產(chǎn)負(fù)債表承壓明顯，短期和長期借款大幅增長。

再加之，海外市場仍需公司投入資源應(yīng)對與Ventria Bioscience的專利訴訟。相關(guān)律師費(fèi)用、和解談判與其他潛在花銷均是一筆不小的運(yùn)營開支。資金緊缺之下，禾元生物或不得不加快推進(jìn)上市進(jìn)程。

03 商業(yè)化難題：生產(chǎn)放大與市場接受度存疑

當(dāng)前，國內(nèi)人血清白蛋白不僅依賴進(jìn)口，且價格不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白價格仍維持在300-600元/10克。

天壇生物、華蘭生物等傳統(tǒng)血制品企業(yè)雖占據(jù)主導(dǎo)地位，但受制于血漿站數(shù)量限制和原料短缺，增長空間有限。且血漿分離工藝復(fù)雜，進(jìn)一步導(dǎo)致白蛋白價格居高不下。

在眾多藥企尋找替代路徑的過程中，除了植物表達(dá)系統(tǒng)外，酵母表達(dá)系統(tǒng)也曾被寄予厚望。

此前，三菱田邊制藥曾在日本嘗試通過畢赤酵母體系生產(chǎn)重組人白蛋白Medway，但因臨床試驗數(shù)據(jù)造假，該產(chǎn)品在2009年即被撤市。

不過，近期國內(nèi)的生物制藥公司安睿特宣布其通過酵母表達(dá)系統(tǒng)的重組人白蛋白產(chǎn)品完成國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示療效與人血白蛋白相當(dāng)，且在療效維持時間上更具優(yōu)勢。

禾元生物披露數(shù)據(jù)稱，目前重組人血白蛋白的成本大概是在10-13元/g，未來隨著技術(shù)升級迭代帶動表達(dá)量的提升，成本有望進(jìn)一步降至7-10元/g。實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)后，生產(chǎn)成本將遠(yuǎn)低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。

在產(chǎn)業(yè)層面，這一項目的意義在于兩點(diǎn)：一是技術(shù)路徑，植物體系較酵母體系固定投資小、理論產(chǎn)能大；二是市場規(guī)模大。

然而，這一技術(shù)同樣面臨長期未解的生產(chǎn)放大和安全性難題。

首先，重組人白蛋白的單次用量比單抗藥物高200倍。按照每劑20克計算，任何微量雜質(zhì)或聚合物的殘留，都可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)甚至過敏性休克。

禾元生物在招股書中披露，HY1001需將宿主蛋白雜質(zhì)含量控制在0.00001%以下，相比抗體藥要求高百倍以上。

此類指標(biāo)在小規(guī)模實(shí)驗室生產(chǎn)和批次驗證中可控，但放大到萬噸級工廠持續(xù)生產(chǎn)，長期一致性和穩(wěn)定性尚無全球先例。

公司雖已獲得GMP生產(chǎn)許可證，但是否能夠按臨床標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)供貨，需要進(jìn)一步驗證。（編者按：GMP即Good Manufacturing Practice的縮寫，中文含義是“良好生產(chǎn)規(guī)范”，是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。）

此外，公司還要種植大面積水稻。招股書顯示，公司在湖北及西部地區(qū)均設(shè)有藥用水稻種植基地，2025年在中國西部的種植面積已超過9000畝，規(guī)?；a(chǎn)后公司需持續(xù)獲得較大規(guī)模的種植用地以滿足公司產(chǎn)能需求。

以每公斤稻谷產(chǎn)出20–30克重組白蛋白計算，假設(shè)年產(chǎn)目標(biāo)為100噸蛋白，理論上需要處理約330萬–500萬公斤稻谷，對種植規(guī)模、倉儲和運(yùn)輸均是不小的長期投入。

其次，植物源體系在純化和殘留核酸去除方面工藝復(fù)雜。公司資料提到，HY1001需通過多級純化和層析去除植物源特異雜質(zhì)，且最終產(chǎn)品需符合注射級標(biāo)準(zhǔn)。

業(yè)內(nèi)公開信息顯示，過去十余年，酵母和動物細(xì)胞體系均未解決生產(chǎn)成本和純度穩(wěn)定性的平衡問題。禾元的植物生產(chǎn)方案是否能在放量后保持一致性，仍有不確定性。

第三，即便HY1001短期內(nèi)獲批，市場接受和醫(yī)保談判也需要周期。

公司在2023-2024年密集簽訂多份渠道合作協(xié)議，與國藥控股、貝達(dá)藥業(yè)、九州通等國內(nèi)大型藥品分銷商建立銷售網(wǎng)絡(luò)。

禾元生物曾樂觀預(yù)測，HY1001上市次年即2026年銷售收入可達(dá)4.44億元，2030年攀升至15.67億元。但在缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)、尚無同類產(chǎn)品規(guī)模應(yīng)用的情況下，是否能被市場廣泛接受，存在很大不確定性。

而在美國市場，禾元生物與老東家Ventria Bioscience的專利糾紛官司未決，一旦專利有效性在后續(xù)訴訟中被確認(rèn)，禾元的產(chǎn)品即使工藝不同，也可能面臨賠償和禁售風(fēng)險，是否對公司未來在美國市場準(zhǔn)入和知識產(chǎn)權(quán)穩(wěn)定性方面構(gòu)成障礙，仍需進(jìn)一步觀察。

總體來看，禾元生物目前面臨著技術(shù)、財務(wù)和市場多重風(fēng)險疊加。在國內(nèi)政策支持下，科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)的重啟為公司打開了融資通道。然而，回到基本面，能否兌現(xiàn)投資回報與產(chǎn)業(yè)預(yù)期，仍需時間和真實(shí)世界的檢驗。