文｜動脈網(wǎng)
2015年，安進旗下的T-VEC在美國獲批用于治療黑色素瘤，成為全球首個獲得FDA批準的溶瘤病毒療法。在這之后，各家MNC開始瘋狂追逐：2016年，BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開發(fā)的NG-348的全球商業(yè)許可；2018年2月，默沙東以3.94億美元收購Viralytics；2018年5月，強生以10.4億美元收購BeneVir......
而除了交易層面，投資端也同樣熱鬧。據(jù)研究報告顯示，在2016年至2020年間，全球溶瘤病毒領域融資總額超過35億美元，比前面數(shù)十年的總和還高出近10倍，市場熱度極高。
但令人遺憾的是，這些巨額投資并未能換來相應的回報。目前，F(xiàn)DA批準的溶瘤病毒療法仍然只有T-VEC一款，十年內沒有新獲批品種。而作為“獨苗”，T-VEC的商業(yè)化表現(xiàn)也非常欠佳，近年來全球銷售額已經(jīng)下滑至2000至3000萬美元區(qū)間，這對于安進這樣的大型制藥企業(yè)來說，幾乎可以忽略不計。另外，隨著明星企業(yè)Oncorus因資金鏈斷裂退市，更是將溶瘤病毒打入了谷底。
這一僵局終于在2024年被打破。這年年初，CG Oncology成功登陸納斯達克，上市當日收盤漲幅高達100%，一度推動其市值飆升至約22.48億美元，這一里程碑事件如同一顆信號彈，很快就點燃了全球布局溶瘤療法企業(yè)的信心。同樣是在這一年，國產(chǎn)溶瘤病毒也迎來了大豐收，據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，至少有13家布局溶瘤病毒的國內企業(yè)取得了IND進展，其中2家IND獲FDA批準，10家IND獲CDE批準，1家IND獲CDE受理。
圖1.浙大團隊溶瘤病毒VG161的Ⅰ期臨床研究登頂《Nature》
進入2025年，國產(chǎn)溶瘤病毒繼續(xù)高光。先是在今年3月，浙大梁廷波教授團隊成功研發(fā)出全球首個第三代溶瘤病毒VG161，在復發(fā)難治性肝癌治療中取得突破性成果；一個月后，樂普生物因為授權產(chǎn)品CG0070在治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）三期臨床中獲最佳療效，當日股價迎來大漲；近日，亦諾微醫(yī)藥也正式遞表港交所，有望成為國內“溶瘤病毒第一股”。
圖2.全球超過200項溶瘤病毒相關臨床試驗（圖源ClinicalTrials官網(wǎng)）
根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站顯示，全球范圍內目前共有超過200項溶瘤病毒相關臨床試驗，其中有一半來源于中國，并且有不少當前都已推進到臨床中后期，包括亦諾微MVR-T3011、復諾健VG161、映輝醫(yī)藥YH01、天達基因ADV-TK以及奧源和力OrienX010等。很顯然，在溶瘤病毒這個FDA十年未獲批的“冷門領域”，國產(chǎn)創(chuàng)新藥已經(jīng)站上潮頭，正在掀起一場前所未有的創(chuàng)新技術革命。
雙重殺傷，溶瘤病毒如何“以毒攻毒”？
據(jù)悉，溶瘤病毒是一種具有復制能力、可分解破壞腫瘤的病毒，能夠在不殺傷正常細胞的情況下使腫瘤細胞裂解。溶瘤病毒死亡后，腫瘤細胞釋放出的腫瘤相關抗原會繼續(xù)誘導全身抗腫瘤免疫反應，使未暴露于病毒的遠處腫瘤消退。目前，行業(yè)常見的溶瘤病毒有腺病毒、痘苗病毒、皰疹病毒等十多種，但被廣泛應用于成藥的暫時只有皰疹病毒。
雖然這種“以毒攻毒”的方法聽起來很新穎，但其也存在著一定的局限性，比如病毒的遞送一直以來都是個難以解決的問題，雖然溶瘤病毒經(jīng)過改造，已經(jīng)成為了“病毒戰(zhàn)士”，但在免疫系統(tǒng)眼中，溶瘤病毒依然是“敵人”。所以，當溶瘤病毒經(jīng)系統(tǒng)給藥進入血液后，免疫系統(tǒng)會快速識別并清除溶瘤病毒，這也就使得真正能夠發(fā)揮作用的溶瘤病毒其實并不多。因此，其有效率往往只有15%至25%左右，并且大多要在3個月以上才能在臨床上看到明顯緩解。
除此之外，溶瘤病毒還面臨著瘤內給藥困難、缺乏生物標志物等難題，并且其應用范圍也極為有限，除黑色素瘤、頭頸部腫瘤等特定癌癥類型之外，在許多實體瘤領域的臨床反應均不佳。這也就是為什么T-VEC一直商業(yè)化表現(xiàn)平平的核心原因，其不僅有效率低，并且也只有黑色素瘤一個獲批適應癥。
既然“單藥”沒有出路，那么聯(lián)合療法被看作是溶瘤病毒突破的關鍵。根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站檢索顯示，在全球超過200項溶瘤病毒相關的臨床試驗中，聯(lián)合治療的試驗超過100項，其中與單抗聯(lián)合的有56項，與化療聯(lián)合的有34項，另外還有多項與替尼類、細胞治療等聯(lián)合。
對此，某資深投資人談道，“溶瘤病毒聯(lián)合療法就像一場精心策劃的多兵種聯(lián)合作戰(zhàn)：溶瘤病毒作為‘炮兵’，先炸開腫瘤堅固的堡壘，讓更多癌細胞暴露在外；隨后，其他治療方法作為‘步兵’，在接受信號后直接長驅直入，快速識別和鎖定并最終徹底消滅癌細胞，實現(xiàn)1+1＞2的治療效果?！?/p>
不過這并不容易，溶瘤病毒聯(lián)合治療要考慮的因素也非常多，比如病毒能否有效到達并且感染腫瘤細胞，預存抗體和感染腫瘤細胞后誘發(fā)的全身免疫反應對產(chǎn)品安全性和有效性有何影響，病毒與其他免疫治療藥物之間是否會有相互作用，前期治療是否對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響等，任何一個錯誤選擇都會使最終療效大打折扣，甚至會產(chǎn)生安全問題。
但即便如此，從當前市場反饋來看，溶瘤病毒聯(lián)合療法已經(jīng)成為行業(yè)共識。對此，某藥企創(chuàng)始人表示，“溶瘤病毒屬于免疫治療的一分子，但它在整個免疫治療中處于什么樣的地位，怎么和其他藥聯(lián)用才能達到比較好的效果，這可能是我們目前要努力探索的方向。”
占據(jù)半壁江山，國產(chǎn)溶瘤病毒渴望“彎道超車”
雖然國產(chǎn)溶瘤病毒起步較晚，但行業(yè)發(fā)生的每一件大事，其都有間接性參與。
比如全球首個也是目前唯一一個獲得FDA批準的T-VEC，其背后就離不開亦諾微團隊的支持，聯(lián)合創(chuàng)始人之一羅茲曼教授是T-VEC骨架的發(fā)明者，為該藥物的研發(fā)提供了較大助力。另外在2024年重磅上市的明星企業(yè)CG Oncology，更是與中國藥企聯(lián)系緊密，2019年樂普生物引進旗下產(chǎn)品CG0070在中國區(qū)的開發(fā)、制造及商業(yè)化權利，并加速推動在國內的臨床進展，目前該藥物已被CDE納入突破性治療。
圖3.2018-2023年我國溶瘤病毒領域投融資事件數(shù)（動脈網(wǎng)制圖）
如果說過去，國內藥企在溶瘤病毒領域還只是站在旁觀者的角度，那么現(xiàn)在已經(jīng)完全成為了深度參與者。據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫不完全統(tǒng)計，過去五年，國內溶瘤病毒領域共發(fā)生近70起融資，吸金超百億元。而在巨大的資金支持下，國產(chǎn)溶瘤病毒快速發(fā)展，目前有超過100項相關臨床試驗，數(shù)量高居全球第一。
而在這之中，有不少重磅產(chǎn)品，亦諾微醫(yī)藥自主研發(fā)的MVR-T3011就是其中之一。據(jù)悉，MVR-T3011是一種全新的溶瘤免疫療法，基于高復制能力的溶瘤病毒載體整合PD-1抗體及IL-12的雙重表達，給藥后可在局部產(chǎn)生IL-12，進而誘導IFN-γ生成，增強自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞的溶瘤活性，并促進抗血管生成并抑制腫瘤生長。與之同時，PD-1抗體作為免疫檢查點抑制劑可顯著提升T細胞的腫瘤殺傷能力。
根據(jù)近日披露的招股書顯示，MVR-T3011在16例可評估的卡介苗失效乳頭狀癌患者中，3個月、6個月、9個月及12個月無復發(fā)生存率（PFS）分別為85.9%、77.3%、77.3%及66.3%。2025年6月，MVR-T3011在美國啟動了膀胱癌II期研究，已完成首例患者給藥，成為全球第一個在中、美、澳三國開展臨床研究的溶瘤病毒藥物。
另外一個代表性產(chǎn)品是由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，今年3月，其在Ⅱ期臨床試驗中取得里程碑進展，首例入組的69歲高危膀胱癌患者經(jīng)治療后評估達CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失，顯示出了驚人的抗癌療效。
不同于過往以T-VEC為代表的溶瘤病毒設計路線，YH01注射液更強調溶瘤病毒的直接溶瘤能力，而非間接誘導能力。此外，YH01也更專注于放大溶瘤病毒作為復制性病毒的特點，而不僅僅是一種攜帶細胞因子的載體工具，這種顛覆性的設計理念使得YH01在溶瘤病毒領域具有顯著的創(chuàng)新性。
除此之外，濱會生物的BS001（OH2）注射液、復諾健醫(yī)藥的VG161以及康弘生物的KH901等，也都表現(xiàn)強勢，在臨床上突破性進展不斷。
圖4.國產(chǎn)溶瘤病毒產(chǎn)品目前臨床進展情況（動脈網(wǎng)制圖）
對此，某資深投資人談道，“國內溶瘤病毒企業(yè)的管線模式分為License-in和自主研發(fā)兩種，早期主要靠引進，例如樂普生物、恒翼生物、阿諾醫(yī)藥等，與國外企業(yè)合作開發(fā)的溶瘤病毒候選產(chǎn)品當前都已進入臨床3期。近幾年，隨著更多經(jīng)驗積累，一批國產(chǎn)biotech開始在自研層面發(fā)力，從臨床前創(chuàng)新設計，到基因工程化分子改造，再到適應癥拓展，當前都有不少亮眼表現(xiàn)?！?/p>
不難看出，中國溶瘤病毒企業(yè)正逐漸跳出“引進模仿”的舒適圈，全力投身于高技術競賽之中，大有圍剿海外創(chuàng)新藥的勢頭。
隱藏的潛力市場，百億美元“蛋糕”如何切分？
圖5.中國溶瘤免疫療法藥物市場規(guī)模（圖源亦諾微招股書）
根據(jù)弗若斯特沙利文報告顯示，預計到2033年，全球溶瘤免疫療法藥物市場將擴大至171.45億美元。進一步聚焦至中國市場，2024至2028年，中國溶瘤免疫療法藥物市場將由630萬美元增加至2.23億美元，五年復合年增長率為143.9%，到2033年，市場將進一步增長至32.71億美元。在全行業(yè)急需尋找新增長曲線的當下，這無疑是一塊巨大的蛋糕。
圖6.全球已上市的4款溶瘤病毒療法（動脈網(wǎng)制圖）
為此，全球排名前20的制藥公司有14家當前都布局了溶瘤病毒療法，而中國也有近50家企業(yè)布局了該領域，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、復星醫(yī)藥等頭部企業(yè)。但到目前為止，除已退市的Rigvir之外，全球已獲批上市的溶瘤病毒產(chǎn)品僅有4款，分別是賽百諾的今又生、三維生物的安柯瑞、安進的T-VEC以及第一三共的Delytac，這其中真正受到行業(yè)認可的只有T-VEC，不過其市場表現(xiàn)欠佳，年營收僅有兩到三千萬美元。
一邊是不斷擴大的市場規(guī)模，另一邊則是寥寥無幾且缺乏統(tǒng)治力的競爭對手，這一開放的“冷門市場”無疑讓國產(chǎn)創(chuàng)新藥看到了轉化現(xiàn)金流的機會。那么，到底怎樣的溶瘤病毒產(chǎn)品能夠在未來脫穎而出呢？
通過案例分析及專家訪談，動脈網(wǎng)認為首先一點是要在療效上大做文章。一方面，不斷挖掘單藥的藥效價值，重點解決靶向性、給藥方式以及安全性層面的難題；另一方面，找到合適的聯(lián)合療法，比如跟放療、化療或者免疫檢查點抑制劑聯(lián)用等，通過協(xié)同作用提升整體治療效果，并進一步擴大適應癥范圍。
這在明星公司CG Oncology身上也得到了驗證，根據(jù)招股書顯示，在臨床開發(fā)上，CG Oncology的核心策略是，一邊擴展cretostimogene單藥治療的開發(fā)，將其作為一種潛在的骨干療法；另一邊則同時評估cretostimogene聯(lián)合其他療法，進一步增強其在膀胱癌不同階段的臨床效用。
其次是要擴大適應癥。目前，溶瘤病毒療法主要是應用于黑色素瘤、頭頸部腫瘤等特定癌癥類型，這些癌癥領域發(fā)病率普遍較低，根據(jù)國家癌癥中心2024年2月發(fā)布的數(shù)據(jù)預估,中國黑色素瘤發(fā)病率約2.4/10萬,年新發(fā)患者約3.5萬人，雖然近些年有明顯上漲趨勢，但與肺癌、乳腺癌等常見癌癥相比，差距仍然較大，市場天花板相當有限。
因此，擴充適應癥迫在眉睫，而從現(xiàn)有國產(chǎn)管線來看，溶瘤病毒在三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝細胞癌、卵巢癌等都已有不少布局，代表性藥物包括三維生物的H101、天達康基因的ADV-TK以及威溶特醫(yī)藥的VRT106等。對此，某藥企負責人談道，“擴大適應癥一直是溶瘤病毒的關鍵課題，尤其是在現(xiàn)有疾病領域愈發(fā)內卷的大環(huán)境下，在適應癥上差異性布局更顯得尤為重要?！?/p>
最后一點則是要提升生產(chǎn)工藝能力，最大限度降本增效。事實上，溶瘤病毒作為一種活性病毒，其產(chǎn)品開發(fā)周期本身就比小分子、抗體等長得多，同時也復雜得多，因此在生產(chǎn)工藝上一直面臨較大的挑戰(zhàn)，并且成本也相對高昂，這最終會導致藥物價格居高不下，市場可及性較差。因此，需要優(yōu)化生產(chǎn)工藝，比如用懸浮細胞培養(yǎng)代替貼壁培養(yǎng)，或者開發(fā)穩(wěn)定的細胞系，或者在制劑上下功夫，讓藥物便于儲存和運輸，以此延長有效期等。
雖然，相比于ADC、雙抗、CAR-T等其他新分子療法而言，溶瘤病毒的確是進展緩慢，但其市場潛力不可忽視，在經(jīng)歷漫長的實驗室階段之后，當前的溶瘤病毒療法正加速從理論潛力轉化為臨床價值，而在政策和資金的不斷推動下，行業(yè)即將誕生一款劃時代的重磅產(chǎn)品，有望重塑市場格局。
當然，在這個歷史性的變革過程中，以國內溶瘤病毒當前的研發(fā)熱度和過去十年的沉淀，中國藥企完全有可能在這一領域搶得先機。