文 | 動脈網(wǎng)
國內(nèi)藥企終于迎來了豐收期。
今年以來國內(nèi)藥企的大額BD不斷涌現(xiàn)，僅上半年國內(nèi)的BD交易總額就已經(jīng)達到了608億美元，同比增長了129%。今年上半年的交易總額比2024年全年（571億美元）還要高。
圖1. 2021-2025H1國內(nèi)BD交易情況（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，動脈網(wǎng)整理）
最近五年，中國藥企的BD交易中License-out的占比不斷提升。到今年上半年，License-out類的交易已經(jīng)占到了總金額的90%以上，海外資金流入國內(nèi)藥企的趨勢十分明顯。
國內(nèi)藥企依托國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)鏈和人才優(yōu)勢，在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域積極布局，總體呈現(xiàn)出“多快好省”的特點：在研創(chuàng)新藥管線多、研發(fā)進度快、研發(fā)質(zhì)量高、成本低。在這種情況下，國內(nèi)藥企的研發(fā)管線已經(jīng)成為海外藥企進行產(chǎn)品引進的重要來源。目前中國的BD金額已達到全球同類交易總額的30%左右。
國內(nèi)創(chuàng)新藥的這種火爆行情還能不能持續(xù)下去，大額BD接下來會出現(xiàn)在哪些領(lǐng)域，這些問題是大家當(dāng)下最為關(guān)注的。對這些問題的看法也將影響國內(nèi)的投資機構(gòu)和藥企未來的布局方向。
未來大額BD將出現(xiàn)在競爭激烈的熱門領(lǐng)域
國內(nèi)的BD交易早期以License-in為主，自2021年之后，License-out交易開始爆發(fā)，國內(nèi)藥企也隨之從創(chuàng)新藥項目需求方變?yōu)樘峁┓?。?shù)據(jù)顯示，License-out類交易在國內(nèi)創(chuàng)新藥BD交易總額中的占比已經(jīng)從2021年的45%提升到2024年的91%（醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)）。出海與國際化已經(jīng)成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)拓展收入的重要來源。
分析2021年License-out交易爆發(fā)后的交易金額和交易數(shù)量，我們發(fā)現(xiàn)雖然交易總金額在持續(xù)增長，但交易數(shù)量卻并沒有表現(xiàn)出同樣的變化趨勢。
圖2. 國內(nèi)創(chuàng)新藥交易數(shù)量和金額趨勢（數(shù)據(jù)來源：動脈智庫）
這一現(xiàn)象反映了2021年之后國內(nèi)并購交易的單筆平均金額在增長，這是推動國內(nèi)BD交易總額快速上漲的主要原因。
圖3. 2021-2024年國內(nèi)BD交易情況（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，動脈網(wǎng)整理）
BD單筆平均金額的增長這一現(xiàn)象也可以在另一個口徑得到驗證。動脈智庫統(tǒng)計了銷售額排名全球前20的MNC參與國內(nèi)License-out交易的情況，交易金額的單筆平均值從2021年的2.7億美元增長到了2024年的5.5億美元，同樣呈現(xiàn)出明顯增長的趨勢。而且前20大MNC的單筆平均交易金額更高（5.5億美元VS 2.68億美元，2024年）。
圖4. 中國License-out MNC的情況（數(shù)據(jù)來源：動脈智庫，前20大MNC）
上述數(shù)據(jù)集中反應(yīng)了近年來國內(nèi)BD交易的幾大特點：交易總金額快速提升、BD數(shù)量并沒有增長、單筆平均交易金額快速上漲，而且大的藥企出手更為闊綽。
這也就意味著MNC的BD邏輯并不是通過多產(chǎn)品布局來降低風(fēng)險，也就是花更多的錢買更多的產(chǎn)品。它們往往出手謹慎，只買好的、貴的，也就是重質(zhì)不重量。
這一策略反映的是MNC在BD交易中更看重能鞏固自身的市場地位、獲取更高商業(yè)利益的產(chǎn)品，在國內(nèi)某龍頭創(chuàng)新藥企從事新藥研發(fā)的人士告訴動脈網(wǎng)。市場空間大、對業(yè)績提振作用明顯的藥物更受MNC青睞，這些產(chǎn)品的引進也能滿足投資者對MNC未來發(fā)展的預(yù)期。
基于上述邏輯，我們認為未來國內(nèi)的大額BD仍然會聚焦在腫瘤、免疫這些大病種上。只有在這些領(lǐng)域才有可能誕生大產(chǎn)品，也更符合MNC的布局思路。比如今年以來三生與輝瑞總金額高達61.5億美元的合作、石藥與阿斯利康總金額53.3億美元的合作以及恒瑞與GSK總金額125億美元的合作都聚焦在腫瘤、免疫這些領(lǐng)域。
圍繞靶點和技術(shù)路徑展開研究
在具體的研發(fā)思路上，創(chuàng)新藥企并不以開發(fā)用藥量更少、安全性更好、療效更佳的產(chǎn)品為單一目的，而是重在解決未滿足的臨床需求。為了實現(xiàn)這一目標，創(chuàng)新藥企在靶點和技術(shù)路徑這兩個方面積極探索。
1）聚焦于成熟且已驗證的靶點
在靶點選擇上，創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點還是集中在成熟且已經(jīng)驗證過能成藥的靶點上。關(guān)于這些靶點的研究相對比較充分，創(chuàng)新藥企更容易做出好的產(chǎn)品，研發(fā)的風(fēng)險也比較低。作為授權(quán)引進方，MNC也更容易在這些領(lǐng)域找到滿足自己需求的產(chǎn)品，后續(xù)開發(fā)的不確定性更低，未來的商業(yè)價值也更確切。
以熱門的ADC領(lǐng)域為例，目前全球的在研產(chǎn)品集中在HER2、TROP2、EGFR這些成熟的靶點上，TOP15靶點的集中度超過70%，國內(nèi)在研的ADC熱門靶點與全球趨勢基本一致。創(chuàng)新藥研發(fā)的擁擠度非常高。
圖5. ADC領(lǐng)域處于臨床及臨床前階段的管線對比（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，動脈網(wǎng)整理）
當(dāng)然，這些熱門靶點之外，國內(nèi)企業(yè)在一些研究較少、競爭相對比較和緩的新靶點上也在積極布局，比如CDH17、DLL3等靶點。
近期針對CDH17靶點在ADC領(lǐng)域的研究前景正在受到越來越多的關(guān)注。鈣粘蛋白是一類跨膜糖蛋白，依賴鈣離子介導(dǎo)細胞間黏附。鈣粘蛋白在器官發(fā)育、組織完整性的維持以及癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。CDH17（鈣粘蛋白17）與肝臟、胃、腸和胰腺的腫瘤密切相關(guān)，被視為潛在的腫瘤治療靶點。
目前CDH17靶點的研究尚處于早期階段。國內(nèi)是消化道腫瘤的高發(fā)國家，未來CDH17類藥物的大熱幾乎是可以預(yù)料到的。
圖6. 目前進入臨床階段的CDH17靶點藥物（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，動脈網(wǎng)整理）
YL217采用宜聯(lián)生物的新一代腫瘤微環(huán)境可裂解的新型毒素連接子平臺技術(shù)（TMALIN）。YL217的抗體部分是抗CDH17的單克隆抗體，負責(zé)靶向識別腫瘤細胞表面的CDH17抗原，實現(xiàn)精準定位；藥物部分屬于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的活性，干擾腫瘤細胞DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；這兩部分通過新型三肽連接子（tripeptide linker）共價連接，實現(xiàn)藥物與抗體的穩(wěn)定結(jié)合。基于TMALIN技術(shù)，宜聯(lián)生物已經(jīng)有十二項ADC產(chǎn)品獲得中美臨床批準并啟動臨床研究。
圍繞DLL3靶點的研究近期也在增多。此前艾伯維58億美金收購的DLL3靶點ADC藥物Rova-T折戟，這一度讓DLL3靶點的研究在2019-2023年這五年間陷入沉寂。此后安進在2023年ESMO上公布的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab（AMG757）數(shù)據(jù)讓人眼前一亮，這個靶點的研究又活躍起來了。2024年5月，AMG757獲得FDA加速批準，用于小細胞肺癌（SCLC）成人患者的二線治療。
DLL3是一種抑制性Notch配體。Notch信號通路參與多種生物學(xué)過程，例如細胞增殖、惡性轉(zhuǎn)化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。DLL3在正常組織中表達極低，但在癌癥發(fā)生中起著重要作用，這為其成為腫瘤治療靶點奠定了基礎(chǔ)。
圍繞DLL3靶點在研的管線有很多種，除去ADC外，還包括雙抗、三抗、CAR-T等。目前進入臨床階段的DLL3靶點ADC藥物有7款。
圖7. 目前進入臨床階段的DLL3靶點藥物（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，動脈網(wǎng)整理）
SHR-4849是恒瑞自主研發(fā)的DLL3靶點ADC。2024年12月恒瑞公布的Ⅰ期試驗結(jié)果顯示，小細胞肺癌可評估患者共11位，其中8位患者達到了部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）約73%，且安全性可控。2024年12月，恒瑞將SHR-4849除大中華區(qū)以外的全球獨家權(quán)利授權(quán)給美國IDEAYA Biosciences公司，交易潛在總金額達10.45億美元。
再鼎的ZL-1310進度在國內(nèi)排名第二。2025年6月2日，再鼎醫(yī)藥在ASCO年會上公布了ZL-1310的全球Ⅰa/Ⅰb期臨床研究的最新數(shù)據(jù)。在二線治療的最佳劑量組中，ORR達到了79%，數(shù)據(jù)表現(xiàn)比較理想。良好的臨床數(shù)據(jù)將加速ZL-1310的臨床進展。
2）新的技術(shù)路徑
在開發(fā)新的靶點的同時，新的作用機制也受到創(chuàng)新藥企的高度關(guān)注。
在雙抗領(lǐng)域，T細胞銜接器（T cell engager，TCE）雙抗就是目前關(guān)注熱度比較高的一種新型機制。TCE雙抗一端是以CD3為代表的免疫細胞激活位點，另一端則是腫瘤靶向端，可以與腫瘤細胞表面抗原結(jié)合。通過TCE雙抗，機體內(nèi)的T細胞能被有效聚集于腫瘤細胞周圍，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的殺傷。
與CAR-T相比，TCE不需要利用基因技術(shù)對T細胞進行改造，無需定制化且制作成本相對較低。與CAR-T細胞療法相比，TCE雙抗是一種小而美的替代療法。
CD3/BCMA靶點誕生了2024年下半年出海最多的TCE雙抗，康諾亞、岸邁都實現(xiàn)了總額6億美元以上的交易。
圖8. 2024年下半年部分TCE交易項目（資料來源：華福證券）
在ADC領(lǐng)域，新的作用機制也在研究之中，目前研究比較多的是雙抗ADC。傳統(tǒng)ADC僅靶向單一抗原，但腫瘤的高度異質(zhì)性常導(dǎo)致靶點表達不足或突變逃逸。雙抗ADC可同時結(jié)合同一抗原的兩個表位或兩個不同靶點，大幅提升對腫瘤細胞的識別特異性。借助兩個不同靶點的協(xié)同作用，雙抗ADC可以提升抗體的抗腫瘤活性，從而進一步擴大ADC藥物的臨床應(yīng)用。
在這個領(lǐng)域中，處于Ⅲ期臨床試驗階段的是百利天恒的BL-B01D1、康寧杰瑞和石藥集團合作的JSKN-003、正大天晴的TQB2102，這幾家企業(yè)的進展目前處于領(lǐng)先地位。
圖9. 臨床進展居前的雙抗ADC藥物（數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，動脈網(wǎng)整理）
由于ADC涉及到抗體大分子和毒素小分子兩種不同技術(shù)平臺的整合，生產(chǎn)工藝門檻高，質(zhì)量控制過程十分嚴格。而雙抗ADC的設(shè)計思路更加復(fù)雜，技術(shù)難度也更大，創(chuàng)新藥企對上游專業(yè)外包公司的依賴會更高，一位投資人告訴動脈網(wǎng)。
在雙抗ADC之外，雙載荷ADC又是一個新的思路。研究人員在某些ADC的臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，單一藥物存在治療效果不佳及耐藥性等問題。為了解決這些問題，雙載荷ADC開始被設(shè)計出來。
雙載荷ADC就是在同一抗體上偶聯(lián)兩種相同或不同機制的有效載荷，從而克服傳統(tǒng)單載荷ADC的局限性，提升療效并擴大適應(yīng)癥范圍。
目前雙載荷ADC的靶點依舊聚焦在HER2、TROP2等成熟靶點上，研發(fā)進度處于前列的是康弘藥業(yè)和信達生物?？岛胨帢I(yè)布局了靶向TROP2的ADC藥物KH815，這款產(chǎn)品能同時在RNA水平和DNA水平抑制腫瘤細胞，具有雙效協(xié)同機制；信達生物布局了靶向CEA的ADC藥物IBI3020，信達生物擬開發(fā)該產(chǎn)品用于治療腸癌和非鱗狀非小細胞肺癌等實體瘤。兩款藥物均處于臨床Ⅰ期階段。
隨著越來越多作用于新靶點和具有新的作用機制的藥物被開發(fā)出來，國內(nèi)創(chuàng)新藥企對外授權(quán)將有了豐富的產(chǎn)品基礎(chǔ)和更強的競爭優(yōu)勢。這將進一步推動國內(nèi)創(chuàng)新藥企的BD浪潮持續(xù)下去。國內(nèi)創(chuàng)新藥企在未來將持續(xù)引領(lǐng)全球創(chuàng)新藥的研發(fā)方向。