文｜動(dòng)脈網(wǎng)
10多款新藥即將涌入IgA腎病治療市場(chǎng)。
就在剛過(guò)去的8月，云頂新耀I(xiàn)gA腎病治療核心產(chǎn)品耐賦康實(shí)現(xiàn)發(fā)貨超13萬(wàn)瓶，單月銷售收入達(dá)5.20億元。與此同時(shí)，諾華的阿曲生坦和伊普可泮分別在8月和9月在國(guó)內(nèi)獲批用于IgA腎病，大冢制藥的斯貝利單抗也在9月申請(qǐng)上市。榮昌生物也宣布泰它西普用于治療IgA腎病的國(guó)內(nèi)3期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，將盡快申請(qǐng)上市。
一時(shí)之間，過(guò)去相對(duì)冷清的IgA治療市場(chǎng)異常熱鬧。
之所以冷清，在于IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，長(zhǎng)久以來(lái)IgA腎病治療方案有著“對(duì)癥不治因”的問(wèn)題，僅能延緩病情，無(wú)法阻止腎功能持續(xù)惡化。目前，IgA腎病發(fā)病機(jī)制的主流觀點(diǎn)為“四重打擊學(xué)說(shuō)”，也有研究團(tuán)隊(duì)提出了“AIBC精準(zhǔn)治療框架”，即腎血管保護(hù)（Angiorenal protection）、免疫抑制（Immunity inhibition）、B細(xì)胞/漿細(xì)胞調(diào)節(jié)（B-cell/plasma-cell modulation）以及補(bǔ)體抑制（Complement inhibition）。
IgA腎病的AIBC精準(zhǔn)治療框架，圖源PMC11968098
如今，隨著多條管線的研發(fā)撞線，這些技術(shù)路徑都已開(kāi)花結(jié)果，只是IgA腎病治療這一剛突顯商業(yè)潛力的藍(lán)海市場(chǎng)也隱隱有泛紅的態(tài)勢(shì)。
精準(zhǔn)卡位打造月銷5億的爆款單品
IgA腎病治療賽道誕生爆款單品，吸引巨頭加速入局。
走免疫抑制路線的云頂新耀耐賦康，作為全球首個(gè)IgA腎病對(duì)因治療藥物繼2021年被FDA批準(zhǔn)上市后，于2023年底被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。憑借在中國(guó)IgA腎病患者群體中有效延緩腎功能衰退達(dá)66%，延緩疾病進(jìn)展至透析或腎移植的時(shí)間達(dá)12.8年的臨床效果，在2024年被納入KDIGO 2024臨床實(shí)踐指南（公開(kāi)審查草案）。
耐賦康上市后快速放量，在2024年H1就取得1.67億的銷售成績(jī)，2025年1月1日正式納入醫(yī)保目錄后，2025H1同比增長(zhǎng)83%達(dá)3.03億元。期間更是一度供不應(yīng)求，在8月恢復(fù)供應(yīng)后，單月累計(jì)實(shí)現(xiàn)發(fā)貨超13萬(wàn)瓶、銷售破5億元，是國(guó)內(nèi)腎病治療領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的爆款單品。
云頂新耀預(yù)計(jì)在2025H2，耐賦康將被正式納入KDIGO新版IgA腎病指南和中國(guó)首部IgA腎病指南推薦用藥，因此，2025年耐賦康的銷售目標(biāo)被定在12億~14億元；2026年憑借Gd-IgA1檢測(cè)試劑構(gòu)建診療一體閉環(huán)，預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)耐賦康24億~26億元的銷售目標(biāo)。
耐賦康的臨床大規(guī)模應(yīng)用，不僅改變了IgA腎病的治療模式，也為慢性腎病治療市場(chǎng)帶來(lái)了新的變革。
首先是治療理念的升級(jí)，從“對(duì)癥控制”轉(zhuǎn)向“對(duì)因干預(yù)”，推動(dòng)行業(yè)研發(fā)方向的聚焦；其次是重塑了市場(chǎng)，由于IgA腎病治療藥物競(jìng)爭(zhēng)尚處于藍(lán)海市場(chǎng)，耐賦康憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)迅速占據(jù)了市場(chǎng)份額，然而，這也吸引了大量企業(yè)參與布局，未來(lái)幾年將形成“耐賦康+新生物制劑”的競(jìng)爭(zhēng)局面。
IgA腎病藥物迎來(lái)競(jìng)爭(zhēng)又互補(bǔ)的時(shí)代
耐賦康的好日子才剛開(kāi)始，競(jìng)爭(zhēng)者就已出現(xiàn)。
動(dòng)作最快的諾華，旗下阿曲生坦和伊普可泮分別于8月和9月分別獲批用于IgA腎病治療，也是國(guó)內(nèi)繼耐賦康之后，第二和第三款獲批的藥物。雖然它們之間有著競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，但也有著互補(bǔ)聯(lián)用的可能，三者的獲批也標(biāo)志著國(guó)內(nèi)IgA腎病治療正在進(jìn)入一個(gè)嶄新時(shí)代。
阿曲生坦于2025年4月和8月分別在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，它是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批治療IgA腎病的非免疫性療法，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前僅有的針對(duì)該適應(yīng)癥的高選擇性內(nèi)皮素A（ETA）受體拮抗劑。和沒(méi)在國(guó)內(nèi)上市的司帕生坦一樣，走的是腎血管保護(hù)路線，這也是一款有望重塑IgA腎病治療格局的新藥。
在阿曲生坦臨床AFFINITY研究中，患者的24小時(shí)尿蛋白肌酐比值（24h UPCR）在治療6周時(shí)就明顯下降了38.2%，到12周時(shí)降低了48.4%，并且效果一直持續(xù)到52周，仍然保持在45.4%的水平。也就是說(shuō)阿曲生坦不僅起效快，而且效果持久。
關(guān)鍵性3期臨床ALIGN研究數(shù)據(jù)顯示，主要療效終點(diǎn)36周蛋白尿變化UPCR較基線降低36.1%（95% CI：-44.6，-26.4；P<0.0001），安慰劑組UPCR僅降低3.1%（95% CI：-12.4，7.3），差異顯著。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)該效果在不同人群中都很穩(wěn)定，無(wú)論患者的性別、年齡、種族、基礎(chǔ)尿蛋白水平或腎功能如何，都能觀察到明顯的獲益。
新近獲批的伊普可泮和阿曲生坦一樣，都是FIC級(jí)別的同類首創(chuàng)藥物。
伊普可泮是國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前僅有獲批的口服補(bǔ)體B因子抑制劑，靶向抑制補(bǔ)體旁路途徑，減少腎小球炎癥和補(bǔ)體介導(dǎo)的腎損傷。繼獲批用于成人C3腎小球病（C3G）適應(yīng)癥后再次獲批用于IgA腎病。這種精準(zhǔn)靶向的治療方式能夠在減少副作用的同時(shí)，為IgA腎病患者提供更有效的腎臟保護(hù)。值得注意的是，補(bǔ)體B因子是目前IgA腎病藥物賽道中最為擁擠的靶點(diǎn)，據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)至少有6條管線進(jìn)入到臨床階段。
在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中刊登的全球3期臨床研究APPLAUSE-IgAN顯示，患者第2周即可觀察到晨尿蛋白肌酐比（UPCR）降低，到第9個(gè)月時(shí)，蛋白尿較安慰劑組顯著降低38.3%，且耐受性和安全性表現(xiàn)優(yōu)異，未觀察到感染風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床試驗(yàn)中不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，大多數(shù)為輕至中度且可逆轉(zhuǎn)。
值得注意的是，雖然諾華一個(gè)月內(nèi)有兩款新藥獲批，但三個(gè)藥物從作用機(jī)制來(lái)看，與其說(shuō)是競(jìng)爭(zhēng)不如說(shuō)是互補(bǔ)，三者有望聯(lián)合將蛋糕做大。
三種獲批藥物的作用機(jī)制，根據(jù)公開(kāi)信息整理
比如耐賦康通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制干預(yù)疾病上游，而阿曲生坦則通過(guò)非免疫途徑降低蛋白尿和保護(hù)腎功能，兩者作用機(jī)制不同，并非簡(jiǎn)單的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，不同病情階段的患者會(huì)有不同的選擇。從之前的關(guān)鍵臨床來(lái)看，未來(lái)可能形成多種藥物聯(lián)合治療方案。
值得關(guān)注的還有剛在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)的斯貝利單抗。在IgA腎病中，B細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物的關(guān)鍵成分——Gd-IgA1和IgG/IgA抗聚糖自身抗體。BAFF和APRIL在B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能中均起關(guān)鍵作用。目前該靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)策略包括：BAFF抑制劑、APRIL抑制劑或是雙重抑制劑。
斯貝利單抗是由大冢制藥開(kāi)發(fā)的一款靶向抑制APRIL的單克隆抗體，其核心作用機(jī)制為選擇性結(jié)合并抑制APRIL的活性，在IgA腎病的病理進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵干預(yù)作用。如若順利獲批，將成為IgA腎病治療領(lǐng)域內(nèi)首個(gè)靶向抑制增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）的創(chuàng)新藥。
可以看到，IgA腎病已經(jīng)不再是“無(wú)人區(qū)”，各種新興療法陸續(xù)獲批，市場(chǎng)也處于變革之中，在這個(gè)當(dāng)下，除了MNC，國(guó)內(nèi)藥企自然也不甘落后。
泛紅的藍(lán)海，誰(shuí)能率先撞線？
落后一步的諾華與緊跟的國(guó)產(chǎn)管線讓這個(gè)賽道競(jìng)爭(zhēng)迅速白熱化。
耐賦康8月銷售5億的喜報(bào)還未褪去，不到20天的時(shí)間里就迎來(lái)諾華兩款新藥的獲批和大冢制藥產(chǎn)品的申報(bào)。按目前的節(jié)奏看，耐賦康的先發(fā)優(yōu)勢(shì)還將進(jìn)一步放大。
諾華在腎病領(lǐng)域的布局不可謂不早，然而卻是起個(gè)大早趕了晚集。
伊普可泮不僅可用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，其腎病適應(yīng)癥的拓展早在2019年就已啟動(dòng)。同時(shí)在2023年，諾華又以最高35億美元的代價(jià)收購(gòu)Chinook獲得了阿曲生坦。2025年4月，諾華宣布以最高17億美元的價(jià)格收購(gòu)Regulus再次獲得腎病藥物Farabursen。此外，諾華還有用于治療IgA腎病的皮下給藥的抗APRIL單克隆抗體zigakibart處于臨床3期。
只是在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，諾華卻沒(méi)趕上趟，2023年底，耐賦康和伊普可泮在國(guó)內(nèi)相繼獲批。然而，耐賦康獲批的是IgA腎病，伊普可泮獲批的是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥和成人C3腎小球病。2024年，耐賦康憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)迅速占據(jù)市場(chǎng)，并在2025年依靠納入醫(yī)保進(jìn)一步放量。
如今，阿曲生坦和伊普可泮在IgA腎病適應(yīng)癥上間隔不到1個(gè)月相繼獲批，這對(duì)MNC來(lái)說(shuō)并不是一個(gè)值得稱道的事情。按國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的發(fā)展節(jié)奏，阿曲生坦和伊普可泮要想借助醫(yī)保放量，至少也得等到2027年，同時(shí)還要面對(duì)大冢制藥斯貝利單抗的追趕。
并且，國(guó)內(nèi)其他藥企的管線也在加速。
8月底，榮昌生物宣布泰它西普用于治療IgA腎病的國(guó)內(nèi)3期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，且表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，將盡快提交上市申請(qǐng)。泰它西普通過(guò)同時(shí)阻斷BLyS和APRIL通路發(fā)揮全身性免疫調(diào)節(jié)作用，可有效減少成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量，從源頭上抑制異常免疫球蛋白生成，阻斷腎臟損傷進(jìn)程。
此次臨床3期試驗(yàn)，共納入318例正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的成人IgA腎病患者。試驗(yàn)組接受240mg泰它西普皮下注射，每周一次。A階段研究結(jié)果顯示，治療39周后，與安慰劑組相比，泰它西普組患者的24小時(shí)尿蛋白肌酐比值（UPCR）顯著降低55%（P<0.0001），同時(shí)表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
作為全球首款針對(duì)BLyS/APRIL的雙靶點(diǎn)融合蛋白藥物，泰它西普在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。此前，泰它西普已經(jīng)獲批用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和重癥肌無(wú)力適應(yīng)癥。如若再獲批IgA腎病，將進(jìn)一步構(gòu)筑競(jìng)爭(zhēng)壁壘。
有意思的是，同樣通過(guò)抑制APRIL來(lái)阻斷B細(xì)胞活化的斯貝利單抗，此前憑借降低尿蛋白51.2%的效果受到行業(yè)矚目，泰它西普此次拿出了更好的數(shù)據(jù)，同時(shí)，兩者的臨床研究規(guī)模相當(dāng)，具備較強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)說(shuō)服力。不過(guò)兩者與現(xiàn)有治療方案的關(guān)系有所不同，從兩者臨床3期的設(shè)計(jì)來(lái)看，泰它西普是在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合用藥，而斯貝利單抗則更適合早中期病程使用。
可以看到，隨著耐賦康、阿曲生坦等藥物的獲批，以及泰它西普、斯貝利單抗等創(chuàng)新藥物的研究撞線，IgA腎病的治療開(kāi)始朝著個(gè)體化、精準(zhǔn)化的方向發(fā)展。讓不同機(jī)制的藥物用于不同表型的患者，而多藥聯(lián)合治療也可能成為未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。
進(jìn)度靠前的IgA藥物管線，數(shù)據(jù)源自摩熵醫(yī)藥
當(dāng)然，還有更多國(guó)產(chǎn)管線正在加速追趕，并且從AIBC精準(zhǔn)治療框架下的四條技術(shù)路徑來(lái)看，每條路線都有進(jìn)入到后期臨床階段的管線，像恒瑞HR19042、盛迪醫(yī)藥HRS5965、智康弘仁SC0062等都處于臨床3期。
從管線布局來(lái)看，IgA腎病治療市場(chǎng)正從對(duì)癥治療邁向靶向根治的轉(zhuǎn)折期，當(dāng)前全球范圍內(nèi)獲批用于IgA腎病治療的藥物僅有云頂新耀的耐賦康、BMS的司帕生坦和諾華的阿曲生坦、伊普可泮。盡管耐賦康憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)迎來(lái)爆發(fā)性增長(zhǎng)，但下一代顛覆性療法已經(jīng)在路上，
未來(lái)3年~5年，國(guó)內(nèi)IgA腎病市場(chǎng)可能會(huì)迎來(lái)近10款創(chuàng)新藥的上市。盡管弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，全球IgA腎病患者人數(shù)將在2030年達(dá)到1020萬(wàn)人，國(guó)內(nèi)患者約400萬(wàn)~500萬(wàn)，但是否容得下這么多新藥還是未知數(shù)，屆時(shí)，這個(gè)市場(chǎng)是否會(huì)由藍(lán)轉(zhuǎn)紅，或是某款藥物殺出重圍吃掉大部分市場(chǎng)，值得持續(xù)關(guān)注。