文 | 動(dòng)脈網(wǎng)

各大藥企近期在小核酸領(lǐng)域動(dòng)作頻頻。

11月8日，禮來與圣因生物達(dá)成一項(xiàng)價(jià)值最高達(dá)12億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化用于代謝性疾病的RNAi療法。

就在此前不久（10月30日），信達(dá)生物也公開了siRNA專利WO2025223537A1，專利涉及到INHBE靶點(diǎn)的小核酸藥物研發(fā)進(jìn)展。INHBE主要在肝臟中表達(dá)，已被證明與人類的胰島素抵抗和體重指數(shù)呈正相關(guān)。信達(dá)生物也加入了自研小核酸藥物的隊(duì)伍。

10月26日，諾華與Avidity Biosciences達(dá)成收購協(xié)議，收購總價(jià)為120億美元，成為小核酸領(lǐng)域最大金額的并購事件。Avidity為AOC（抗體偶聯(lián)寡核苷酸）領(lǐng)域先驅(qū)，通過AOC藥物形式，把小核酸藥物靶向遞送到肌肉、心臟及其他領(lǐng)域。諾華通過此次收購將獲得Avidity的神經(jīng)學(xué)管線和差異化技術(shù)平臺(tái)，包括3個(gè)后期臨床管線：Del-zota、Del-desiran和Del-brax。

再加上稍早之前賽諾菲、CRISPR在這個(gè)領(lǐng)域的布局，我們可以看到，小核酸藥物再度活躍起來了。在技術(shù)層面，隨著遞送技術(shù)的突破，小核酸藥物的應(yīng)用領(lǐng)域擴(kuò)展到肝臟之外，商業(yè)空間被極大地拓展；在商業(yè)合作層面，MNC圍繞小核酸領(lǐng)域開展了一系列的項(xiàng)目合作乃至大額并購。

圖1. 小核酸領(lǐng)域最近半年主要的項(xiàng)目合作（資料來源：動(dòng)脈網(wǎng)整理）

尤其是諾華，更是全線出擊，圍繞小核酸藥物領(lǐng)域，在拓展適應(yīng)癥和改進(jìn)遞送系統(tǒng)兩個(gè)方向展開了一系列的布局。這兩個(gè)方向也是制約小核酸藥物發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)。而隨著國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新藥企在這兩個(gè)方向獲得了突破，小核酸領(lǐng)域迎來了新一波的發(fā)展機(jī)遇。當(dāng)前小核酸領(lǐng)域的發(fā)展階段如同“汽車駛上了高速入口，開始進(jìn)入提速階段”，佑嘉生物總經(jīng)理王猛給動(dòng)脈網(wǎng)作了一個(gè)形象的比方。

適應(yīng)癥的拓展

2016年以來有多款小核酸藥物先后獲批上市，2018年之后首個(gè)siRNA藥物獲批，但應(yīng)用領(lǐng)域集中在肝適應(yīng)癥領(lǐng)域。以siRNA為例，全球已獲批的7款siRNA藥物，有6款的遞送方式采用GalNac，1款采用LNP遞送，靶向器官都是肝臟。

然而開發(fā)僅支持靶肝適應(yīng)癥的藥物，遞送效率差異不大而且競(jìng)爭(zhēng)比較激烈。隨著創(chuàng)新藥企在心血管、腫瘤等大適應(yīng)癥產(chǎn)品上獲得突破，小核酸藥物的應(yīng)用領(lǐng)域被拓展，商業(yè)價(jià)值也被放大。

諾華的靶向PCSK9的siRNA藥物L(fēng)eqvio是首個(gè)獲批慢性病的小核酸藥物。這款藥物2021年獲FDA批準(zhǔn)上市，被批準(zhǔn)在聯(lián)合飲食療法和最大耐受劑量他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，用于需要額外降低LDL-C的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的成人治療。也就是說Leqvio最初被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為他汀類藥物的輔助治療。Leqvio一年只需注射兩針即可持續(xù)有效降低LDL-C。

2025年07月31日，諾華宣布美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Leqvio的擴(kuò)展適應(yīng)癥申請(qǐng)，允許其作為單藥，與飲食控制和運(yùn)動(dòng)聯(lián)合使用，以降低成人高膽固醇血癥患者的LDL-C水平。自此Leqvio成為治療高膽固醇血癥的一線藥物，極大地拓展了商業(yè)空間。

2021-2024年Leqvio的銷售額由0.12億美元提升至7.54億美元，2025H1同比大增66%至5.55億美元，未來有望成為銷售額超30億美元的重磅藥物。Leqvio的成功商業(yè)化引領(lǐng)siRNA藥物進(jìn)入常見病領(lǐng)域。

目前全球的創(chuàng)新藥企在小核酸領(lǐng)域的研發(fā)管線持續(xù)增加，腫瘤和心血管疾病兩類適應(yīng)癥的在研管線數(shù)量居前。以國(guó)內(nèi)的siRNA藥物為例，心血管疾病領(lǐng)域的在研管線數(shù)量居前，研發(fā)進(jìn)展多處于臨床早期階段，表明國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企開始快速進(jìn)入這一領(lǐng)域。

圖2. 國(guó)內(nèi)siRNA藥物在研管線適應(yīng)癥情況（資料來源：國(guó)泰海通證券）

目前在國(guó)內(nèi)推進(jìn)臨床的小核酸藥物進(jìn)展居前的均為siRNA路線，其中維亞臻生物的VSA003已經(jīng)推進(jìn)到臨床Ⅲ期階段。

圖3. 臨床進(jìn)展居前的小核酸藥物（資料來源：醫(yī)藥魔方）

2024年12月18日VSA003在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院順利完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)首例患者給藥。VSA003是一款靶向ANGPTL3的創(chuàng)新siRNA藥物，該藥物可通過LDLR非依賴性及依賴性雙重降脂機(jī)制，有效降低HoFH（純合子型家族性高膽固醇血癥）患者LDL-C水平。VSA003的作用靶點(diǎn)ANGPTL3與臨床推薦的他汀類、PCSK9抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、抗氧化類藥物、膽汁酸螯合劑、煙酸及貝特類等藥物的作用靶點(diǎn)均不相同。

鑒于VSA003的新穎機(jī)制和治療潛力，VSA003已在今年1月被CDE授予針對(duì)HoFH的突破性療法資格，有望成為全球首個(gè)針對(duì)ANGPTL3靶點(diǎn)的獲批小核酸藥物。

從管線數(shù)量來看，小核酸領(lǐng)域的“黑馬”舶望制藥的在研管線數(shù)量居前，目前有4款產(chǎn)品推進(jìn)到了臨床Ⅰ/Ⅱ期及臨床Ⅱ期階段。石藥、恒瑞、正大天晴等國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭企業(yè)也有在研產(chǎn)品推進(jìn)，產(chǎn)品適應(yīng)癥由肝病拓展到了心血管、腫瘤等大病種。

尤其值得注意的是，一些大適應(yīng)癥的產(chǎn)品吸引了創(chuàng)新藥企的關(guān)注。比如文章開頭提到的INHBE靶點(diǎn)的小核酸藥物。INHBE通過編碼Activin E蛋白，與脂肪代謝密切相關(guān)。INHBE靶點(diǎn)的小核酸藥物開始吸引Biotech的關(guān)注。

圖4. 國(guó)內(nèi)各家INHBE小核酸開始浮出水面（資料來源：醫(yī)藥魔方）

遞送技術(shù)的突破

在拓展適應(yīng)癥之外，遞送技術(shù)的突破成為了小核酸藥物發(fā)展的另一個(gè)方向。

遞送方式與效率是小核酸藥物能否進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵。小核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞有兩大挑戰(zhàn)，一是RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的RNase酶降解；二是帶負(fù)電的RNA難以跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。對(duì)核苷酸進(jìn)行化學(xué)修飾可以提高底物特異性、增強(qiáng)對(duì)核酸酶的穩(wěn)定性，而GaINAc技術(shù)的發(fā)現(xiàn)則解決了小核酸藥物的遞送難題。

GalNAc能特異性識(shí)別肝細(xì)胞表面高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，實(shí)現(xiàn)了高效肝臟靶向，將足夠數(shù)量的核酸帶入細(xì)胞內(nèi)。遞送系統(tǒng)是小核酸產(chǎn)業(yè)化的核心壁壘，GalNAc已成為肝內(nèi)遞送的主流策略。因而肝外遞送的核心挑戰(zhàn)在于如何像GalNAc識(shí)別肝臟一樣，找到其他組織特異性高表達(dá)的受體，并設(shè)計(jì)出能克服血腦屏障等復(fù)雜生物屏障的遞送工具，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腎臟、中樞神經(jīng)、肌肉脂肪等組織的靶向。

目前肝外遞送已經(jīng)獲得逐步突破，AOC、TRiM、C16等肝外遞送方式嶄露頭角。

AOC為寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通過定點(diǎn)偶聯(lián)或非定點(diǎn)偶聯(lián)在特定靶向性的抗體上所構(gòu)成。AOC利用抗體對(duì)特定細(xì)胞表面抗原的高親和力進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別和結(jié)合，進(jìn)而通過內(nèi)吞作用被內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞后，連接子在特定的胞內(nèi)環(huán)境下發(fā)生裂解，從而高效釋放寡核苷酸有效載荷。AOC可以將核酸藥物的高精度選擇性與抗體的靶向遞送性有效結(jié)合。

Avidity Biosciences是AOC領(lǐng)域的龍頭公司，其專有的AOC平臺(tái)能夠靶向以前無法觸及的細(xì)胞類型，并減少脫靶效應(yīng)。目前Avidity管線中針對(duì)1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DM1）、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）這三種不同罕見疾病的三個(gè)AOC項(xiàng)目正處于臨床開發(fā)階段。此外其他DMD、罕見神經(jīng)肌肉疾病和罕見精準(zhǔn)心臟病項(xiàng)目的AOC藥物也在推進(jìn)中。

圖5. Avidity Biosciences在研管線（資料來源：公司官網(wǎng)）

Del-zota是Avidity管線中目前頗具看點(diǎn)的產(chǎn)品，由靶向1型轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR1）的單克隆抗體和寡核苷酸偶聯(lián)而成，TfR1在肌肉組織中高度表達(dá)。靶向TfR1的單克隆抗體可以通過與肌肉細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，增強(qiáng)寡核苷酸的肌肉特異性遞送。

今年9月，Avidity Biosciences宣布，Del-zota在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE試驗(yàn)中取得了積極的新數(shù)據(jù)。分析顯示，持續(xù)接受Del-zota治療一年的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）患者在多項(xiàng)功能性指標(biāo)上，顯示疾病進(jìn)展得到逆轉(zhuǎn)，并且相比基線和自然病程呈現(xiàn)出“史無前例”的改善。Del-zota已獲得突破性療法認(rèn)定，適用于外顯子44跳躍治療的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者。

就在前不久，諾華以120億美元收購Avidity Biosciences，創(chuàng)下年內(nèi)小核酸領(lǐng)域的最大并購案，這無疑是表明了諾華對(duì)AOC技術(shù)平臺(tái)潛力的極大肯定。

目前，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在AOC領(lǐng)域也開始布局，迦進(jìn)生物、佑嘉生物等諸多企業(yè)紛紛涉足其中。

圖6. 國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在AOC領(lǐng)域的管線（資料來源：醫(yī)藥魔方）

迦進(jìn)生物的CGB1001目前在國(guó)內(nèi)處于Ⅰ期臨床階段，用于治療1型強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良（DM1）患者。日前，CGB1001獲得了FDA的孤兒藥資格認(rèn)定，并有望填補(bǔ)國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域的空白。

佑嘉生物在已驗(yàn)證的GalNAc肝靶向平臺(tái)基礎(chǔ)上，深度布局AOC技術(shù)平臺(tái)。在該技術(shù)體系中，抗體負(fù)責(zé)“精準(zhǔn)定位”，寡核苷酸承擔(dān)“靶向干預(yù)”，這兩大獨(dú)立技術(shù)已相對(duì)成熟；而決定產(chǎn)品能否成藥、安全性與成本控制的關(guān)鍵，則在于“連接”，即偶聯(lián)工藝的水平直接關(guān)系到藥物的開發(fā)成敗與臨床應(yīng)用價(jià)值。佑嘉生物通過自建的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)平臺(tái)，與上市藥企聯(lián)合開發(fā)，已推動(dòng)多條管線進(jìn)入臨床前階段，率先實(shí)現(xiàn)了從設(shè)計(jì)到驗(yàn)證的全流程閉環(huán)。

除AOC技術(shù)外，佑嘉生物也重點(diǎn)布局“雙靶點(diǎn)-三靶點(diǎn)”藥物研發(fā)。創(chuàng)始人兼總經(jīng)理王猛向動(dòng)脈網(wǎng)表示，多靶點(diǎn)藥物需一次性遞送更長(zhǎng)的寡核苷酸片段，對(duì)遞送系統(tǒng)的載藥能力、組織選擇性及代謝穩(wěn)定性提出極高要求。為此，佑嘉生物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)正持續(xù)迭代動(dòng)態(tài)偶聯(lián)與組織特異性釋放技術(shù)，以應(yīng)對(duì)多靶點(diǎn)協(xié)同治療帶來的技術(shù)挑戰(zhàn)。

小核酸藥物領(lǐng)域正迎來“黃金發(fā)展期”。依托平臺(tái)化技術(shù)優(yōu)勢(shì)，佑嘉生物已相繼與多家上市藥企和biotech達(dá)成合作，共同推進(jìn)在代謝、心血管、自免等疾病領(lǐng)域管線的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。小核酸藥物的商業(yè)化進(jìn)程，已進(jìn)入全面加速階段。

在AOC技術(shù)之外，其他的遞送平臺(tái)也在開發(fā)中。為了解決CNS遞送的難題，Alnylam開發(fā)了C16偶聯(lián)遞送平臺(tái)。這一平臺(tái)的核心技術(shù)C16遞送是一種利用脂質(zhì)鏈-細(xì)胞膜相互作用的藥物遞送系統(tǒng)。十六烷基（C16）是一種連接到siRNA的短脂質(zhì)鏈，其親脂性得以與細(xì)胞膜相互作用，幫助藥物穿透血腦屏障或肺部血管，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送。C16可以被多種細(xì)胞吸收，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部的細(xì)胞。

基于C16平臺(tái)研發(fā)的ALN-APP是一種針對(duì)淀粉樣前體蛋白（APP）的RNAi療法，正在開發(fā)用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病，該產(chǎn)品由Alnylam與再生元共同合作開發(fā)。

Arrowhead則通過其TRiM?平臺(tái)，成功開發(fā)了針對(duì)多種疾病的RNAi療法，適應(yīng)癥覆蓋肌肉、代謝、肺部等領(lǐng)域。這些在研產(chǎn)品與一系列MNC達(dá)成了授權(quán)協(xié)議。

2025年9月2日，諾華與Arrowhead達(dá)成潛在交易總額20億美元的合作協(xié)議，共同開發(fā)用于治療帕金森病的藥物ARO-SNCA。稍早之前，Arrowhead的子公司維亞臻也與賽諾菲達(dá)成協(xié)議，旨在開發(fā)和商業(yè)化心血管代謝候選藥物。此外，Arrowhead與安進(jìn)、GSK和武田等企業(yè)也達(dá)成了一系列合作。小核酸藥物的應(yīng)用領(lǐng)域被持續(xù)拓展。

最近一年來，不論是小核酸研發(fā)企業(yè)還是MNC乃至國(guó)內(nèi)的傳統(tǒng)藥企都在加碼小核酸領(lǐng)域。目前國(guó)內(nèi)的小核酸研發(fā)已經(jīng)走在了世界的前列，從項(xiàng)目的數(shù)量和發(fā)表的文獻(xiàn)、專利數(shù)量來看，國(guó)內(nèi)外幾乎平分秋色。而且國(guó)內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量更好、數(shù)據(jù)驗(yàn)證快、患者入組的速度也好于國(guó)外，國(guó)內(nèi)小核酸企業(yè)已經(jīng)在全球具備了競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

隨著更多新適應(yīng)癥的藥物臨床推進(jìn)到關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)乃至上市，小核酸藥物的前景將會(huì)得到更多的認(rèn)可，屆時(shí)行業(yè)將會(huì)進(jìn)入真正的高速成長(zhǎng)期，王猛認(rèn)為這一時(shí)間點(diǎn)的出現(xiàn)或許將在兩到三年之內(nèi)。