界面新聞?dòng)浾?| 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
2025年末，阿爾茨海默病新藥GV-971（甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”）在爭(zhēng)議中再謀生路。
12月23日，復(fù)星醫(yī)藥回復(fù)上交所關(guān)于收購(gòu)綠谷醫(yī)藥的監(jiān)管問詢，明確表示甘露特鈉膠囊（下文中統(tǒng)稱為“九期一”）的確證性臨床研究方案已獲藥審中心認(rèn)可，該研究已累計(jì)入組580例，收購(gòu)資金將用于臨床推進(jìn)。
二級(jí)市場(chǎng)上，在復(fù)星醫(yī)藥于12月15日晚公布收購(gòu)綠谷醫(yī)藥計(jì)劃后，投資者用腳投票——截至12月16日收盤時(shí)，公司A股跌超4%、H股跌超5%；12月16日也是該企業(yè)近一周內(nèi)成交量和成交金額最大的一天，顯示了市場(chǎng)的激烈情緒。
不過，從復(fù)星醫(yī)藥公開的回復(fù)信息來看，九期一過往的臨床研究經(jīng)歷確實(shí)存在諸多需完善之處。
有條件批準(zhǔn)5年后“轉(zhuǎn)正”失敗
九期一算得上近十年國(guó)產(chǎn)新藥里爭(zhēng)議最劇烈的產(chǎn)品之一。
這種爭(zhēng)議一方面源于阿爾茨海默?。ê?jiǎn)稱“AD”）的復(fù)雜性。人類至今對(duì)AD認(rèn)知有限，而九期一以海洋褐藻提取物為原料，提出“腦腸軸”新理論，它們與現(xiàn)階段的AD治療藥物或是疾病理論皆大相徑庭。
另一方面，九期一既往的獲批歷程確是“不走尋常路”。它在2019年11月實(shí)現(xiàn)有條件獲批，之后就迎來漫長(zhǎng)的新冠三年以及接踵而至的創(chuàng)新藥寒冬。這之中，對(duì)九期一非常關(guān)鍵的國(guó)際Ⅲ期確證性臨床研究在2022年終止，也中斷了產(chǎn)業(yè)對(duì)九期一建立起信任的機(jī)會(huì)。
在2019年11月，九期一實(shí)現(xiàn)的是有條件獲批，這本也是藥物獲批的途徑之一。比如，在2018年12月末，首款國(guó)產(chǎn)PD-1藥物特瑞普利單抗實(shí)現(xiàn)有條件獲批。
但是，在有條件獲批后，藥品是否繼續(xù)論證了其安全有效，成為了九期一和其他藥物的差距。
復(fù)星醫(yī)藥的公告顯示，九期一的藥品注冊(cè)證書（有條件批準(zhǔn)）已于2024年11月到期，而因?yàn)樗鼪]能完成上市后確證性臨床研究，九期一沒能實(shí)現(xiàn)常規(guī)批準(zhǔn)。
在九期一有條件獲批之際，國(guó)家藥監(jiān)局就提出，要求申請(qǐng)人（綠谷）上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
也就是，九期一在2019年末缺乏有說服力的藥理機(jī)制和藥品長(zhǎng)期安全性、有效性研究。當(dāng)然，對(duì)更多待獲批的藥物而言，藥理機(jī)制和藥品長(zhǎng)期安全性、有效性研究是其獲批上市的必選項(xiàng)。
真實(shí)世界研究時(shí)長(zhǎng)打?qū)φ?/strong>
按照復(fù)星醫(yī)藥當(dāng)前的公告推測(cè)，在實(shí)現(xiàn)有條件獲批之際，九期一需補(bǔ)充提交的材料大概有三項(xiàng)。
一是，3個(gè)月內(nèi)提交完整的大鼠2年致癌性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。它已在2020年1月如期提交。
二是，針對(duì)長(zhǎng)期安全有效性問題，需提交九期一上市后的真實(shí)世界研究，它至少要收集3000例患者安全性數(shù)據(jù)。該項(xiàng)真實(shí)世界研究已于2024年4月向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心提交。
但需要說明的是，依據(jù)公告，九期一提交的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)只有48周，這與其最初設(shè)計(jì)的96周相比，縮水一半。
從時(shí)間上看，48周差不多是一年時(shí)間，它意味著這項(xiàng)數(shù)據(jù)僅能說明患者一年內(nèi)的用藥表現(xiàn)，與其論證長(zhǎng)期安全有效的目已有一定差距。
并且，若是從監(jiān)管角度揣摩，其當(dāng)初認(rèn)可的試驗(yàn)方案是96周（兩年）版本，48周的說服力也在“打?qū)φ邸薄?/p>
復(fù)星醫(yī)藥的公告沒有明確顯示監(jiān)管對(duì)這項(xiàng)真實(shí)世界研究成果的態(tài)度，僅表述為“標(biāo)的公司已完成真實(shí)世界研究”。
另外，這項(xiàng)真實(shí)世界研究采用單臂、開放、多中心設(shè)計(jì)，受試患者以自然方式入組，未設(shè)置單藥治療或既往用藥的篩選限制，以患者用藥前的狀態(tài)作為基線對(duì)照。這屬于要求相對(duì)較低的試驗(yàn)方案，通常情況下，更嚴(yán)苛的臨床試驗(yàn)應(yīng)是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照。
上市后確證性臨床研究未完成
除了前述兩項(xiàng)九期一需補(bǔ)充提交的材料，九期一還需提交上市后確證性臨床研究，而它沒交上。
據(jù)復(fù)星醫(yī)藥公告，經(jīng)與國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心溝通，九期一于2022年10月確定于中國(guó)境內(nèi)開展上市后確證性臨床試驗(yàn)；該臨床試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、用藥36周（9個(gè)月）的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，計(jì)劃入組約1312例輕中度阿爾茨海默病患者；2023年10月，該試驗(yàn)入組首例受試者。
從前述信披來看，九期一的上市后確證性臨床研究遇到了明顯阻礙——其首例患者的入組時(shí)間是確定開展后的一年；并且，該試驗(yàn)在2024年仍在進(jìn)行中、尚未完成。
另外，公告下文也提示，截至今年12月，該試驗(yàn)的入組是580例，也就是未完成目標(biāo)入組數(shù)量的一半，也體現(xiàn)了試驗(yàn)進(jìn)度的拖拉。
同時(shí)，2023年10月才有首例患者入組，疊加試驗(yàn)9個(gè)月的用藥設(shè)計(jì)，幾乎也意味著該試驗(yàn)難以趕在“續(xù)證deadline”——2024年11月之前出結(jié)果。
對(duì)于這種拖延，據(jù)行業(yè)媒體健識(shí)局報(bào)道，九期一于2019年有條件批準(zhǔn)上市后，經(jīng)和藥審中心溝通，九期一原本計(jì)劃開展覆蓋中、美、歐的國(guó)際大三期，但在入組約500例患者后，遭遇疫情和資金危機(jī)，試驗(yàn)在2022年5月終止；但再一次與藥審中心溝通后，重新啟動(dòng)國(guó)內(nèi)第二個(gè)確證性三期臨床試驗(yàn)，時(shí)間上已來不及。
除了試驗(yàn)進(jìn)度問題，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)來看，雖然不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)不可直接對(duì)照，但九期一的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和更多AD新藥相比，存在一定差距。
比如，侖卡奈單抗和多奈單抗，其關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)的入組人數(shù)皆超1700例，而九期一的上市前臨床試驗(yàn)入組患者數(shù)是818例，九期一于2022年10月確定開展的上市后確證性臨床試驗(yàn)方案入組數(shù)量是1312例。
但如今，九期一的試驗(yàn)設(shè)計(jì)狀況已有了改善。復(fù)星醫(yī)藥的公告顯示，九期一的上市后確證性臨床試驗(yàn)已經(jīng)做了更新——將雙盲用藥期從36周延長(zhǎng)至48周、樣本量從1312例增至1950例，試驗(yàn)以阿爾茨海默病量表評(píng)估的認(rèn)知功能改善和日常生活能力改善為雙主要終點(diǎn)。
僅從1950例這一預(yù)期的入組數(shù)量上看，該試驗(yàn)與海外AD新藥的試驗(yàn)規(guī)格相一致。另外，延長(zhǎng)雙盲用藥的時(shí)長(zhǎng)也意味著試驗(yàn)的結(jié)果會(huì)更加可信。前述試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)也已獲國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心認(rèn)可。截至今年12月15日，該研究已累計(jì)入組580例，剩余1370例待入組。
據(jù)《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》，在12月15日晚，復(fù)星醫(yī)藥曾就收購(gòu)綠谷召開電話會(huì)，企業(yè)表現(xiàn)，依據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)，其看好971的療效與前景；復(fù)星醫(yī)藥聯(lián)席總裁、創(chuàng)新藥事業(yè)部首席執(zhí)行官王興利表示，九期一大約能在2028年年底完成注冊(cè)確認(rèn)性III期臨床試驗(yàn)，“一切按計(jì)劃走的話，2029年應(yīng)該就能獲批上市”。