文｜氨基觀察

1月6日，美國Instil Bio宣布，其子公司Axion Bio決定終止與宜明昂科此前達成的合作協(xié)議，涉及PD-L1/VEGF雙抗AXN-2510以及CTLA-4單抗AXN-27M。

站在Instil Bio角度來看，這樣的抉擇也不難理解。AXN-2510原本是其陷入困境后，抓住的救命稻草，其也曾受益于PD-1/VEGF雙抗領(lǐng)域的進展，股價一度從12美元沖擊至92美元，只是不曾設(shè)想，市場局勢變化如此之快。

一方面，在PD-1/VEGF雙抗高度內(nèi)卷的背景下，AXN-2510在臨床推進速度、療效及安全性層面，似乎都難言優(yōu)勢。

另一方面，BioNTech、輝瑞等玩家大舉、快速進攻，它們有錢有資源有經(jīng)驗，一口氣開數(shù)個甚至十數(shù)個大三期，而且還是多適應(yīng)癥、多治療線、多聯(lián)合方案，同步探索，早已將這場研發(fā)競賽推向了新高度。這種情況下，Instil Bio繼續(xù)推進AXN-2510海外臨床，將面對高昂的研發(fā)費用開支，以及對宜明昂科的里程碑付款承諾，負擔越來越大。

繼融資、賣身無門后，退貨成了Instil Bio的不二之選。消息公布當日，Instil Bio股價暴跌53%，回落至交易前水平。

或許，真正令市場不安的是，尚未走到成藥階段的IO 2.0管線出現(xiàn)了“撤退”信號——PD-(L)1/VEGF雙抗也開始證偽了。

/ 01 /PD-(L)1/VEGF首例退貨

在大小藥企對PD-(L)1/VEGF雙抗賽道熱情高漲之際，Instil Bio卻選擇撤退：停止PD-L1/VEGF雙抗AXN-2510的臨床開發(fā)的同時，終止與宜明昂科關(guān)于AXN-2510和AXN-27M的許可協(xié)議。

宜明昂科則對外表示：兩款產(chǎn)品的全球權(quán)益是公司主動收回的，雙方的合作是愉快的，結(jié)束也是和平協(xié)商的結(jié)果。公司收回權(quán)益之后，會有更多主動權(quán)，目前仍在積極尋求新的合作伙伴。

臨床進展過慢是“主動收回”的原因。在次日電話會上，宜明昂科董事長田文志表示：“美國臨床試驗推進非常緩慢。截止目前僅有3個病人入組，與其他項目相比，差距很大”。

而關(guān)于終止合作的原因，Instil Bio并未給出任何理由，而是默默清除了官網(wǎng)上所有的研發(fā)信息。但如果回看AXN-2510（IMM2510）的早期臨床數(shù)據(jù)，“退貨”似乎不難理解。

最受關(guān)注的是在一線鱗狀NSCLC中的2期探索性結(jié)果：10 mg/kg IMM2510聯(lián)合化療治療，ORR達到80%（8/10），未觀察到劑量限制性毒性。單看數(shù)字，這一結(jié)果具備相當?shù)奈Α?/p>

但細節(jié)則是大多數(shù)可評估療效患者僅完成一次腫瘤評估，這一事實不禁讓人對這個聯(lián)合方案的安全性和有效性打個問號。

回到單藥治療，IMM2510的表現(xiàn)則更“平庸”。在后線、重度治療的NSCLC患者中，IMM2510單藥治療ORR為23%，與同靶點的依沃西單抗和BNT327基本處于同一水平。

難以接受的是其安全性問題，尤其是輸注反應(yīng)相關(guān)不良反應(yīng)（IRR）。在臨床中，輕度IRR多表現(xiàn)為上呼吸道癥狀，而嚴重IRR則可能誘發(fā)急性超敏反應(yīng)，甚至致命。

IMM2510治療引發(fā)的IRR達到60.4%，顯著高于同類產(chǎn)品。依沃西單抗僅在20 mg/kg劑量組中雖出現(xiàn)16.7%的輸注反應(yīng)，但未發(fā)生≥3級IRR。對比貝伐珠單抗在相關(guān)IRR的發(fā)生率為1.6%–11%，嚴重IRR發(fā)生率不足4%，IMM2510更嚴重。

除此之外，IMM2510臨床中，有一名患者在20 mg/kg劑量下發(fā)生嚴重超敏反應(yīng)而死亡，盡管公司補充該事件與IRR無關(guān)，但在同類產(chǎn)品安全可控的背景下，IMM2510的安全性問題也不容忽視。

當賽道競爭強度一般之際，Instil Bio還愿意賭上一把，但隨著形勢的日益嚴峻，Instil Bio不得不撤退了。

/ 02 /現(xiàn)實壓力

一個殘酷的現(xiàn)實是，如今的PD-(L)1/VEGF雙抗迅速進化，早已度過“概念期”，而是來到了需要用大樣本臨床數(shù)據(jù)證明價值的階段。研發(fā)投入、競爭門檻“被動”大幅提升，融資無門的Instil Bio，推不動了。

首先是橫亙在面前的“三座大山”：進展最快的依沃西單抗已經(jīng)在國內(nèi)獲批兩項NSCLC適應(yīng)癥，第三個適應(yīng)癥的上市申請也已獲得NMPA受理；海外也申報上市在即。

BioNTech通過收購普米斯獲得的BNT327在全球開展最廣泛的臨床布局，覆蓋SCLC、NSCLC、TNBC三大主要領(lǐng)域，并進一步拓展骨癌、胃癌、腎癌、等10多個癌種臨床試驗，實現(xiàn)多適應(yīng)癥卡位；同時還布局了下一代聯(lián)合療法，并牽手BMS加速臨床布局。

輝瑞/三生制藥的SSGJ-707（PF-4404）雖合作達成較晚，但輝瑞行動迅速，目前已啟動了多項三期臨床，尤其是難治性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥已進入三期；同時其還在積極準備第二波臨床，計劃2026年底前啟動10個新適應(yīng)癥及10項以上新型聯(lián)用方案研究。

這些大藥企有錢有資源有經(jīng)驗，可以一口氣開數(shù)個甚至十數(shù)個大三期，而且還是多適應(yīng)癥、多治療線、多聯(lián)合方案，同步探索。尤其是隨著PD-1+ADC的療效被反復驗證后，PD-1/VEGF雙抗的聯(lián)用正迅速鋪開。這不僅拔高著市場對于PD-(L)1/VEGF雙抗的預期與信心，也直接抬高了研發(fā)競爭門檻。

以BNT327為例，其臨床投入均已達到數(shù)億美元級別。BioNTech與BMS合作采取“利潤共享、50/50成本共擔”的合資式BD模式，緩解臨床研發(fā)資金壓力。

反觀Instil Bio則沒那么“好命”，最新季報顯示，Instil Bio計劃融資1億美元，但實際僅完成660萬美元融資，目前公司賬上總現(xiàn)金不足8000萬美元，根本無力推進后續(xù)AXN-2510的海外臨床。并且，若其繼續(xù)推進臨床，還將觸發(fā)后續(xù)里程碑付款，進一步增加財務(wù)壓力。

可以預期的是，即便該項目權(quán)益回歸宜明昂科，其同樣面臨“推不動”的現(xiàn)實問題。宜明昂科若想獨立重啟海外或國內(nèi)大規(guī)模臨床，所需成本同樣巨大，更何況海外臨床推進緩慢，已經(jīng)被Instil Bio耽誤近一年。

而在療效和安全性均未形成明顯優(yōu)勢的情況下，不僅研發(fā)團隊承擔高風險，資本方也難以為此買單。在PD-(L)1/VEGF這個競爭激烈的賽道中，BD窗口正在同步縮小。

/ 03 /分化開始

AXN-2510的“退貨”開啟了PD-(L)1/VEGF賽道的分化。

依沃西單抗與K藥的頭對頭試驗，率先點燃了PD-(L)1/VEGF的熱度，也帶動了研發(fā)和BD熱潮。截至目前，全球范圍內(nèi)PD-(L)1/VEGF雙抗的項目已超過40個，其中國內(nèi)就有20余款。

除了宜明昂科，神州細胞、華海藥業(yè)等藥企的臨床研發(fā)均已推進至2期臨床，國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗的競爭，日漸激烈。

支撐這輪競爭的，很大程度是市場對于PD-(L)1/VEGF雙抗“講故事”邏輯的認可。

以IMM2510為例，作為早期管線，此前公司強調(diào)其VEGF靶點優(yōu)勢，稱其能夠結(jié)合除VEGF-A之外的多種VEGF受體配體，是ADCC加強型VEGF×PD-L1雙靶點抗體類藥物。

然而，正如前文所說，PD-(L)1/VEGF雙抗迅速進化，早已度過“概念期”，而是來到了需要用大樣本臨床數(shù)據(jù)證明價值的階段。

也就是整個賽道正加速分化，資本不再為單純的故事買單，MNC也更偏愛“確定性資產(chǎn)”。

隨著MNC的大力布局，接下來幾年將是關(guān)鍵催化劑期，多項III期試驗數(shù)據(jù)的讀出的進展，將決定PD-(L)1/VEGF雙抗能否成功躋身跨瘤種基石療法，填補全球腫瘤治療的巨大未滿足需求。

當然，不止是PD-(L)1/VEGF，幾乎所有的靶點都在經(jīng)歷同樣的篩選邏輯。當產(chǎn)業(yè)進入深水區(qū)，真正決定項目命運的還是數(shù)據(jù)本身。

這也為整個PD-(L)1/VEGF賽道的參與者提了個醒：腫瘤領(lǐng)域的技術(shù)迭代本就迅猛，競爭思路與格局也在持續(xù)升級，面對高額的研發(fā)支出，后來者謹慎進入，及時止損，或許才是最理性的選擇。