界面新聞?dòng)浾?| 李科文

界面新聞編輯 | 謝欣

3月18日晚間，拜爾斯道夫集團(tuán)突發(fā)公告，炮轟由做抗病毒藥物轉(zhuǎn)型化妝品原料的國內(nèi)藥企開拓藥業(yè)。

此事導(dǎo)火索或?yàn)榍耙蝗臻_拓藥業(yè)和上美股份披露的合作進(jìn)展。3月17日，開拓藥業(yè)與上美股份將圍繞KT-939在中國作為化妝品新原料的注冊(cè)，以及以KT-939為核心成分的化妝品產(chǎn)品注冊(cè)展開排他性合作。其中還將KT-939稱為“地表最強(qiáng)國產(chǎn)美白劑”。

3月19日，拜爾斯道夫集團(tuán)向界面新聞表示，暫時(shí)沒有進(jìn)一步的信息透露。此事如何定性需要相關(guān)機(jī)構(gòu)來判斷。目前在準(zhǔn)備資料到收尾階段。

當(dāng)天，開拓藥業(yè)同樣也給出一份針鋒相對(duì)的公開回應(yīng)。

不過，上美股份對(duì)此暫未予以回應(yīng)。

是否存在侵權(quán)？

此事一大關(guān)鍵點(diǎn)是，KT-939的分子結(jié)構(gòu)是否對(duì)提安明多630的分子結(jié)構(gòu)侵權(quán)。開拓藥業(yè)向界面新聞表示，KT-939系該公司自主研發(fā)擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化妝品創(chuàng)新原料，其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去年已經(jīng)在國際頂級(jí)化妝品雜志上發(fā)表，含與早期開發(fā)的同機(jī)制產(chǎn)品（包括提安明多630）的對(duì)比結(jié)果。

3月19日，護(hù)膚品配方師胡曉波向界面新聞表示，KT-939是否構(gòu)成對(duì)提安明多630的專利侵權(quán)仍需由專業(yè)律師作出判斷。

目前，祛斑美白類成分功效主要可分為化學(xué)美白和物理遮蓋兩類。而上述兩款產(chǎn)品都是化學(xué)美白。

KT-939和提安明多630都是間苯二酚類衍生物，也稱人酪氨酸酶抑制劑。酪氨酸酶是黑色素生成通路里的關(guān)鍵酶，抑制它往往就能減少黑色素生成，從而達(dá)到美白、淡斑、提亮膚色的效果。

提安明多630的分子式為C13H14N2O3S。其高效的淡斑功效和良好的安全性而聞名，被廣泛應(yīng)用于Eucerin優(yōu)色林、妮維雅等品牌的淡斑亮膚產(chǎn)品中。

KT-939的分子式為C14H14N2O4S。胡曉波表示，這兩種分子結(jié)構(gòu)相似度接近98%，僅在末端多了一個(gè)氧雜環(huán)，分子量差異也只有十幾左右，基本上可以視為提安明多630的衍生物。

胡曉波表示，KT-939在酪氨酸酶抑制相關(guān)的核心結(jié)構(gòu)上未發(fā)生變化，僅對(duì)分子末端進(jìn)行了調(diào)整，因此其作用機(jī)制預(yù)計(jì)差異不大，整體效果理論上接近，若表現(xiàn)理想，也可能在部分指標(biāo)上優(yōu)于提安明多630。

事實(shí)上，提安明多630在當(dāng)年的獲批，頗具行業(yè)意義。2024年11月，提安明多630獲批成為《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施后中國首個(gè)祛斑美白類新原料，注冊(cè)編號(hào)為：國妝原注字20240001。

它是中國時(shí)隔12年才出現(xiàn)的第二個(gè)獲批注冊(cè)的美白類化妝品新原料，也是化妝品新規(guī)落地后，首個(gè)通過注冊(cè)路徑獲批的美白新原料。在新規(guī)中，祛斑美白被歸入高風(fēng)險(xiǎn)功效范疇，相關(guān)新原料不能走備案路徑，只能走注冊(cè)程序，這也讓提安明多630的稀缺性被進(jìn)一步放大。

從原料供給端看，在提安明多630獲批前，國內(nèi)市場(chǎng)上常見可用的美白劑原料本只有約15款。

而誰掌握了更有辨識(shí)度的新原料，誰就更容易在美白賽道里建立差異化認(rèn)知。也正是放在這樣的背景下，KT-939的突然出現(xiàn)，才會(huì)被視為直接觸碰了拜爾斯道夫集團(tuán)在中國市場(chǎng)的護(hù)城河。

一位匿名行業(yè)內(nèi)人士向界面新聞表示，護(hù)膚品原料賽道本身競(jìng)爭(zhēng)就很激烈。KT-939的分子結(jié)構(gòu)又與提安明多630較為接近，傳播上又蹭提安明多630的熱度，還直接打出比提安明多630更好的說法，拜爾斯道夫有如此反應(yīng)，并不讓人意外?！斑@種情形有點(diǎn)像有人開發(fā)出一個(gè)與波色因高度相似的成分，又主動(dòng)宣稱效果超過波色因，歐萊雅肯定對(duì)此會(huì)不滿?！?/p>

在美白原料市場(chǎng)，先發(fā)者的優(yōu)勢(shì)不僅來自功效數(shù)據(jù)，也來自命名認(rèn)知、審批門檻和品牌教育成本。后來者若選擇一個(gè)結(jié)構(gòu)近似、機(jī)理相近、宣傳上又直指前者的原料，爭(zhēng)議幾乎是必然的。

“地表最強(qiáng)”之說存爭(zhēng)議

就目前已公開的信息來看，KT-939之所以自稱“地表最強(qiáng)國產(chǎn)美白劑”，主要依據(jù)是發(fā)布在《美容皮膚病學(xué)雜志》的一篇題為《KT-939：一種新一代人體酪氨酸酶抑制劑，在安全改善色素沉著過度方面具有更優(yōu)療效》的文章。該雜志在美容皮膚學(xué)細(xì)分方向有一定影響力，但不屬于皮膚科綜合領(lǐng)域的頂級(jí)刊。

據(jù)該文章的研究結(jié)論，KT-939對(duì)人酪氨酸酶的抑制活性優(yōu)于多種常見美白成分，其IC??為0.07μM，低于提安明多630的0.33μM，顯示出約4倍的效力。

IC??可以理解為，在實(shí)驗(yàn)條件下，把與黑色素生成密切相關(guān)的關(guān)鍵酶抑制到一半所需要的藥物濃度，這個(gè)數(shù)值越小，通常說明成分起效所需劑量越低，抑制能力越強(qiáng)。按照這一研究，KT-939僅需0.07μM的濃度就能把人酪氨酸酶活性壓下去一半；而提安明多630需要0.33μM才能把人酪氨酸酶活性壓下去一半。這兩者間的差值約4倍。

此外，該研究結(jié)論還顯示，KT-939對(duì)黑色素生成的抑制效力也優(yōu)于提安明多630，IC??分別為0.36 μM和1.3 μM，前者約3.6倍。并且在多個(gè)低至中等濃度梯度下，KT-939均顯示出更高的抑黑活性。

這表明在一個(gè)很低的濃度下，KT-939已經(jīng)開始明顯壓黑色素了，但提安明多630還沒怎么起作用。比如，在0.37μM濃度時(shí)，KT-939就已能讓黑色素減少48.4%；而提安明多630幾乎沒抑制效果。

但是，KT-939仍缺少在人體與提安明多630進(jìn)行頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的直接支撐。

胡曉波表示，提安明多630已經(jīng)上市七八年，積累了較多真實(shí)世界使用和臨床觀察數(shù)據(jù)，短期、長期效果都有一定驗(yàn)證。相比之下，KT-939還處在開發(fā)早期，真正進(jìn)入臨床應(yīng)用的案例很少，目前更多還是基于人體酪氨酸酶實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

他認(rèn)為，更有說服力的評(píng)價(jià)方式，還是看人體臨床試驗(yàn)。酶活性測(cè)試、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)這類方法，更多屬于前期研究中的輔助檢測(cè)手段，能夠提供參考，但還不足以單獨(dú)支撐對(duì)活性物優(yōu)劣的最終判斷。在他看來，未來這類活性成分的橫向比較，還需要更統(tǒng)一、更權(quán)威的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，也需要更有公信力的檢測(cè)機(jī)構(gòu)參與，不然市場(chǎng)上很容易出現(xiàn)各家都認(rèn)為自己最好的情況。

此外，北京君都上海律師事務(wù)所、生命科學(xué)與健康醫(yī)療法律部主任張文波向界面新聞表示，使用“地表最強(qiáng)國產(chǎn)美白劑產(chǎn)品”這種含有絕對(duì)化用語和夸大宣傳嫌疑的表述，很可能被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)定為信息披露不準(zhǔn)確、存在誤導(dǎo)性成分，從而構(gòu)成違規(guī)。

張文波表示，公告中對(duì)KT-939及相關(guān)產(chǎn)品的描述，未來極有可能被公司在內(nèi)地市場(chǎng)營銷、路演、宣傳材料中反復(fù)引用；內(nèi)地投資者通過“港股通”等機(jī)制廣泛參與港股投資，證監(jiān)會(huì)在跨境監(jiān)管中強(qiáng)調(diào)“信息披露真實(shí)、準(zhǔn)確、完整”，并通過互聯(lián)互通機(jī)制與香港證監(jiān)會(huì)協(xié)同監(jiān)管。因此，即便形式上是港股公告，也應(yīng)避免使用明顯帶有廣告色彩、且在內(nèi)地廣告監(jiān)管下屬于“紅線”的用語；否則在內(nèi)地市場(chǎng)監(jiān)管部門、藥監(jiān)部門審查企業(yè)宣傳材料時(shí)，公告中的表述也可能被視為企業(yè)對(duì)產(chǎn)品功效的公開宣稱，從而被納入審查范圍。