文｜動脈新醫(yī)藥  

盡管科學家們知道周圍神經系統(tǒng)的存在已經有近200年，但周圍神經系統(tǒng)在疾病中的作用一直是個未解之謎。直到近年來出現了更好的成像技術，才使科學家們能夠探索周圍神經系統(tǒng)如何與惡性腫瘤相互作用，真正開啟周圍神經系統(tǒng)的研究。

以往的研究表明，周圍神經系統(tǒng)在健康和疾病方面很活躍。于是新的疑問產生了：

周圍神經是否是獨立的生物行為者，而不僅僅是中樞神經系統(tǒng)的信號傳輸管道？疾病中重要的神經信號是否來自周圍神經系統(tǒng)而非大腦？如果周圍神經不僅僅是中樞神經系統(tǒng)傳達命令的管道，而是獨立的生物學參與者，甚至是決策者，那會怎么樣？

Flagship Pioneer首席執(zhí)行官兼Cygnal聯(lián)合創(chuàng)始人Noubar Afeyan博士表示，種種疑問使神經與其在疾病中的作用產生了“深遠而強大的聯(lián)系”，讓人感受到這背后的巨大潛力。這也是吸引Flagship的Noubar Afeyan、Avak Kahvejian和Jordi Mata Fink啟動Cygnal Therapeutics的重要原因。

01、重重疑問下，Cygnal應勢而生，解碼神經與疾病之間的聯(lián)系

由Flagship Pioneering于2017年孵化，Cygnal Therapeutics是一家建立平臺研發(fā)生物學專業(yè)領域藥物的公司，成立以來專注于開發(fā)基于外神經生物學和周圍神經系統(tǒng)（PNS）的癌癥和炎癥性疾病的治療方法。

據悉，Cygnal在2019年任命Pearl Huang博士為公司CEO后，同年十月獲得6500萬美元的融資，一舉從“隱身狀態(tài)”跳入大眾視野，被美國化學會旗下的C&EN評為“2020年值得關注的10家初創(chuàng)企業(yè)”。

Cygnal的創(chuàng)始主席Noubar Afeyan在創(chuàng)立Cygnal之前也是Flagship Pioneering的創(chuàng)始人。Flagship Pioneering是一家風險投資公司，近二十年來，已經創(chuàng)立了100多家以科學研發(fā)為基礎的企業(yè)，總價值超過300億美元， Cygnal便是其中之一。

除了Noubar Afeyan以外，其他兩名聯(lián)合創(chuàng)始人也就職于Flagship Pioneering，而且Cygnal的6500萬美元融資也主要來自Flagship Pioneering，可以說Cygnal是應Flagship Pioneering而生，順神經科學而長。

外周神經系統(tǒng)的功能遠遠不止被動的傳輸信息這么簡單。

從癌癥到腸道炎癥和其他疾病領域，神經的功能遠遠超出了常人的認知。擁有大量神經的組織利用生化神經通路和信號，來使許多非神經細胞在疾病環(huán)境中與神經進行通信或模擬神經。

神經元和癌細胞之間的相互作用是雙向的，癌細胞（體外）和腫瘤（體內）具有促進神經元發(fā)芽或軸突發(fā)生的能力，而神經可以驅動癌癥增殖；癌細胞還可沿神經突起向遠處遷移；神經元與免疫細胞之間的通訊是免疫反應的關鍵調節(jié)因子，神經元可調節(jié)巨噬細胞的細胞因子表達。

目前，Cygnal已經開發(fā)出多種檢測方式，可對癌細胞沿神經突起的轉移、神經元發(fā)芽或軸突發(fā)生、神經元的接觸依賴因子、免疫調節(jié)因子進行定性或定量測定，以監(jiān)測在外周神經系統(tǒng)的影響下癌細胞或腫瘤的發(fā)生和轉移情況，為進一步研發(fā)癌癥療法奠定基礎。

02、Cygnal獨特的外神經醫(yī)學平臺（EMP）推出多款候選療法

Cygnal組建的外神經醫(yī)學平臺（EMP）旨在開發(fā)治療各種疾病的新型療法。EMP有六個核心組件：神經成像、共培養(yǎng)技術、神經細胞控制、神經功能基因組學、神經通路生物信息學和定制神經藥理學。

神經成像：Cygnal使用成像方法的組合，包括光片、共聚焦和電子顯微鏡與清晰度相結合、免疫熒光來表征多種疾病狀態(tài)下的神經元和非神經元細胞之間的相互作用，再通過定性和定量這些形態(tài)特征，以實現篩查。

共培養(yǎng)技術：Cygnal調整了共培養(yǎng)系統(tǒng)來研究神經元-癌癥和神經元-免疫細胞之間的相互作用。通過使用共培養(yǎng)系統(tǒng)來觀測靶細胞中細胞生長、遷移和細胞因子譜的變化，引導Cygnal探索新藥物的研發(fā)。

神經細胞控制：Cygnal已經開發(fā)和調整了神經科學的工具，并將其應用于體外和體內的神經元，用于神經元功能的操縱，同時在疾病模型上研究這些功能。

神經功能基因組學：Cygnal在基因組的一個子集（"神經基因組"）上使用CRISPR篩選技術來識別藥物開發(fā)的靶標。結合多個體外和體內模型系統(tǒng)，Cygnal揭示了外源基因在疾病中的作用。

神經通路生物信息學：Cygnal正在研究人類腫瘤模型的神經通路。Cygnal通過檢測腫瘤體積和對細胞RNA進行測序，來創(chuàng)建新的神經特征。Cygnal正在使用這些特征來探測人類腫瘤樣本和模型系統(tǒng)，以進一步了解神經元與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用。

定制神經藥理學：迄今為止，神經科學藥物發(fā)現工作已經產生了數百個小分子和大分子。Cygnal可以用它們來探索疾病背景下的神經元蛋白功能。Cygnal將這些工具分子合理應用于探索目標 ID、驗證和研發(fā)過程。

通過使用這些組件，Cygnal能夠通過快速識別與許多疾病有關的關鍵神經通路來制造藥物。

Cygnal利用EMP確定了具有獨特外顯功能的多個靶點，還發(fā)現了幾類未被挖掘功能的外神經靶標，相關功能包括：軸突引導、突觸形成、神經傳遞、膜電位調節(jié)等。

Cygnal還為EMP組建了一支跨學科團隊。該團隊由經驗豐富的藥物研究者組成，擅長識別和開發(fā)新型療法，在設計和開發(fā)小分子及大分子上有其獨到之處。該團隊在蛋白質工程和藥物化學方面擁有豐富經驗，加上已有的神經藥理學，使得Cygnal的創(chuàng)新和精確藥物設計成為可能。

自2019年底從Flagship Pioneering獨立以來，Cygnal已開發(fā)出兩個候選分子。一個是調節(jié)靶標的小分子，該靶標有助于神經突觸并在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用；另一個是一種大分子，它調節(jié)一種蛋白質，這種蛋白質有助于將神經元移入和移出腫瘤。

Cygnal公司結合CRISPR篩選技術、生物信息學與細胞培養(yǎng)等多種技術，發(fā)現了能夠干擾疾病細胞與神經交流的潛在小分子藥物。該公司的研發(fā)管線中已經有三款候選療法，分別針對免疫-腫瘤、腫瘤和炎癥。

在腫瘤微環(huán)境中，神經免疫信號是免疫細胞、神經系統(tǒng)和癌細胞之間的語言。Cygnal開創(chuàng)性的平臺翻譯了這一語言，從而能夠針對從前未知的神經免疫檢查點和共刺激途徑開發(fā)有效且差異化的抗癌免疫療法。 

Cygnal使用功能基因組學、生物信息學、創(chuàng)新的共培養(yǎng)系統(tǒng)和成像技術來探索腫瘤細胞和神經系統(tǒng)之間的相互作用，從而產生新的治療方法。

慢性炎癥是由神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用失調引起的的組織內穩(wěn)態(tài)失衡。Cygnal對該神經-免疫系統(tǒng)中細胞和分子的獨特見解為新療法鋪平了道路。

到目前為止，Cygnal已在癌癥和炎癥方面申請了40多項專利，加上豐富的靶點管線，Cygnal渴望在各種疾病適應癥中生產多種外神經藥物。