界面新聞記者 | 楊舒鴻吉

界面新聞記者近日從中科院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究團隊獲悉，自2021年率先發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥氯胺酮與NMDA受體的作用機制之后，該團隊正在以此為基礎尋找新一代的抗抑郁分子。

抑郁癥影響了全球3億多人口。傳統(tǒng)的抗抑郁藥多數(shù)作用于單胺能神經系統(tǒng)，需要持續(xù)用藥數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，并且對三分之一的難治性抑郁癥患者沒有治療效果。

2019年，氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥獲批進入臨床。該藥能顯著改善患者的情緒低落，自我評價低等負面癥狀，甚至減弱患者自殺意念，尤其對難治性抑郁癥有治療效果，是抗抑郁領域近幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)。

但是，氯胺酮會造成分離性幻覺、成癮等副作用，極大地限制了它的臨床應用。因此，研發(fā)副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，一直是全世界眾多科學家努力的方向。 

2021年，中科院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究團隊率先發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥氯胺酮與NMDA受體的作用機制，為設計更加安全有效的抗抑郁藥物提供了強有力的理論基礎，也為后續(xù)實現(xiàn)更加個性化的精準醫(yī)療帶來了新的契機。

目前，該團隊正在與人工智能技術團隊合作，從千萬級的虛擬分子庫內快速篩選、查找到部分先導分子，并正在進行動物行為學實驗，“希望能夠找到完全不同于氯胺酮的化學式結構的新型的快速抗抑郁的分子”。

這將為下一代擁有自主知識產權抗抑郁癥藥物的誕生奠定基礎。

竺淑佳團隊研究的對象，是人類大腦中名叫“NMDA受體”的結構。

據(jù)竺淑佳介紹，成年人的大腦是由1000億個神經元組成的復雜網絡，每一個神經元上又廣布著1000個左右的突觸。NMDA受體就位于每個突觸膜上的傳遞神經“信號”?！八鼈兪怯洃浐蛯W習的重要分子開關?！?/p>

因此，NMDA受體功能異常，與一系列神經和精神疾病密切相關，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茲海默癥等。 

長期以來，神經科學界都在探索NMDA受體與腦疾病之間的分子關系。其中，氯胺酮是抗抑郁領域近幾十年來重要的“明星分子”。

據(jù)中科院腦智卓越中心提供的信息，已有的研究顯示，氯胺酮作為大腦內重要的谷氨酸門控離子通道NMDA受體的阻斷劑，可通過抑制NMDA受體通道活性，參與到突觸傳遞及突觸可塑性信號通路的調控，進而恢復慢性壓力導致的皮層與海馬區(qū)域的突觸損傷。

因此，解析氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并闡明氯胺酮與NMDA受體之間如何相互作用，對基于氯胺酮/NMDA受體復合物結構設計新型抗抑郁藥的研究具有重要意義。

但是，氯胺酮是NMDA受體的一個阻斷劑，其結合點位和作用機制究竟是什么樣的？

竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作，終于突破了這一重大科學問題。2021年7月28日，研究團隊在《自然》期刊在線發(fā)表題為《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結構基礎》的研究論文。

研究團隊通過冷凍電鏡解析了NMDA受體結合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結構，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并進一步通過電生理功能實驗和分子動力學模擬，闡明了氯胺酮與NMDA受體結合的分子基礎。該研究為靶向NMDA受體設計新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎。 

竺淑佳表示，該研究通過電鏡“看到”并確認了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，并揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮穩(wěn)定結合在NMDA受體的通道空腔內并阻斷通道的過程中起著關鍵作用。研究還進一步探討了手性異構體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結合和分子機制上的相同點和差異點。

研究團隊還進一步實驗確認了前述結合位點中的關鍵氨基酸。這解釋了作為藥物使用的氯胺酮為什么只結合NMDA受體而非其他蛋白。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)了NMDA受體上多個其他的活性位點。 

隨著前述論文中靶點結構的解析，抗抑郁癥新藥的作用機制正在被揭開。以此為基礎，下一代更高效安全的抗抑郁藥物，或將加速迭代。

“希望能夠去真正做一些我們自己國家具有自主知識產權的、副作用更小的先導化合物，真正把我們基礎科學上的東西推動到臨床和轉化?！斌檬缂言u價團隊最新成果時表示。

抗抑郁分子領域成果頻出的背后，是中科院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心竺淑佳團隊多年的努力與堅持。

80后團隊負責人竺淑佳，2006年獲浙江工業(yè)大學生物技術理學學士學位；2009年獲華東師范大學生理學碩士學位；2013年獲法國巴黎第六大學神經生物學博士學位，博士論文得到法國教育部最高論文等級評定。

2014-2016年，竺淑佳分別在法國巴黎高師、美國Vollum研究所從事博士后研究工作。

2016年8月，竺淑佳加入中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所），目前是中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心高級研究員、博士生導師、研究組組長。

聚焦并系統(tǒng)揭示神經系統(tǒng)谷氨酸受體的分子結構、門控機制、藥理學，與腦功能、腦疾病之間的關聯(lián)機制，她被授予中國神經科學重大進展、上海市青年科技英才、上海市啟明星、中科院上海分院杰出青年科技創(chuàng)新人才、中科院優(yōu)秀導師、上海市科技系統(tǒng)優(yōu)秀黨員、腦智卓越中心優(yōu)秀黨支部書記等榮譽。

竺淑佳告訴記者，抑郁癥于她而言，并不是簡單的一項科學研究，更多像是一項社會使命。做科研不是為了發(fā)表論文，而是為了解決科學問題，幫助更多的人。

“一位70歲的老人，總感覺身體不舒服，但家人帶她做了常規(guī)體檢后，沒有發(fā)現(xiàn)異樣，后來老人在家自殺了。事后種種跡象表明，老人應該是受到了重度抑郁的困擾，而家人對此一無所知，極其懊悔沒有帶老人去精神科尋求幫助?！边@件從熟人那里聽來的故事，讓她更加重視自己所從事的研究。

竺淑佳團隊成員宋楠向記者透露，她的口頭禪是“太慢了”。

2021年6月，論文被《自然》接收的那天，大家在辦公室開香檳慶祝，竺淑佳卻告訴組員今天是開心的一天，但也是難過的一天，一位好朋友因抑郁癥導致酒精成癮，患了胰腺炎重癥，沒有搶救過來?！拔覀冏龅眠€是太慢了！”