界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

國內(nèi)“減肥針”市場又有新消息。

8月21日，禮來制藥的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）注射液減重適應(yīng)癥的注冊申請獲國家藥監(jiān)局（NMPA）受理。

此前，替爾泊肽于2022年5月獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。該適應(yīng)證在國內(nèi)的注冊申請于2022年9月提交。而在減重適應(yīng)癥上，替爾泊肽在FDA的注冊申請獲快速通道資格，目前同樣正在審批中。

替爾泊肽減重適應(yīng)癥的注冊申請基于26項(xiàng)包括SURMOUNT系列研究在內(nèi)的臨床研究結(jié)果。共同主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，治療52周時(shí)，替爾泊肽的10mg和15mg治療組體重自基線的平均變化百分比分別為-14.4%和-19.9%，優(yōu)效于安慰劑組（-2.4%）；替爾泊肽組（10mg，91.4%；15mg，92.7%）達(dá)到體重減輕≥5%的患者比例優(yōu)效于安慰劑組（29.4%）。

SURMOUNT系列III期臨床研究始于2019年底，包括4項(xiàng)全球研究、1項(xiàng)中國研究及1項(xiàng)日本研究。其中，中國研究SURMOUNT-CN的結(jié)果將于今年10月在歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）學(xué)術(shù)年會上公布。 

從披露的數(shù)據(jù)來看，替爾泊肽是目前臨床減肥效果最強(qiáng)的一款產(chǎn)品，強(qiáng)于諾和諾德的GLP-1司美格魯肽。

此前，禮來已經(jīng)開展多項(xiàng)替爾泊肽對司美格魯肽的頭對頭研究，將兩者的療效進(jìn)行直接PK。其中包括SURMOUNT-5(NCT05822830），旨在對比最大耐受劑量的替爾泊肽與司美格魯肽2.4mg在減重方面的有效性和安全性。北美臨床試驗(yàn)注冊中心官網(wǎng)（ClinicalTrials.gov）顯示，該研究預(yù)計(jì)于2024年12月完成。

而在2021年，一項(xiàng)名為SURPASS-2的III期頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示，替爾泊肽可以顯著降低成人2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和體重。與司美格魯肽相比，使用5mg、10mg和15mg替爾泊肽的患者分別平均多減輕1.9kg、3.6kg和5.5kg（P<0.001）體重。此外，不同劑量替爾泊肽組在體重降低5%、10%和15%的患者比例上也顯著多于司美格魯肽組。

司美格魯肽是當(dāng)下減重領(lǐng)域的明星產(chǎn)品。其是一款GLP-1R激動(dòng)劑，由丹麥藥企諾和諾德研發(fā)。2017年12月，該藥的2型糖尿病適應(yīng)證率先獲FDA批準(zhǔn)。2021年6月，其減重適應(yīng)證獲批，迅速拉動(dòng)業(yè)績。2022年，該藥銷售額達(dá)109億美元，同比增長78%，成為首個(gè)年銷售額破百億的GLP-1類藥物。

2021年4月，司美格魯肽治療2型糖尿病、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)證在國內(nèi)獲批，減重適應(yīng)癥則于今年6月遞交上市申請。而國內(nèi)，該靶點(diǎn)上緊隨其后的生物類似藥、化藥更是玩家眾多。

實(shí)際上，禮來和諾和諾德在GLP-1這一靶點(diǎn)及降糖減重領(lǐng)域的纏斗已久，兩者都接連推出了多款重磅產(chǎn)品，也推動(dòng)該領(lǐng)域競爭難度不斷加大。在司美格魯肽之前，諾和諾德的同類產(chǎn)品利拉魯肽2010年獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，2014年即獲批用于肥胖治療，率先將GLP-1R激動(dòng)劑帶入減重領(lǐng)域。

據(jù)丁香園insight數(shù)據(jù)庫，2018年，利拉魯肽全球銷售額達(dá)到44.59億美元，隨后開始走下坡路。一年后，禮來的度拉糖肽接替了前者的銷冠位置，直到司美格魯肽后來居上。

實(shí)際上，從以上頭部產(chǎn)品的迭代中已可窺見該領(lǐng)域藥物研發(fā)的趨勢。

這其中，利拉魯肽是唯一需要每日一次皮下注射的產(chǎn)品，而度拉糖肽、司美格魯肽和替爾泊肽均為周制劑。更少的注射頻率意味著患者更好的依從性。此外，該領(lǐng)域已不滿足于只靶向GLP-1的效果，替爾泊肽是首款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，也是首個(gè)在全球III期臨床中，體重平均降幅超20%的產(chǎn)品。

以此看來，提高患者依從性和效果更好的多靶點(diǎn)藥物成為該領(lǐng)域眾多玩家的研發(fā)方向。在前者上，除了延長藥物的代謝半衰期，另一條路徑是研發(fā)口服制劑。

2019年，諾和諾德的口服司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲批的口服GLP-1藥物。丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，其銷售從2019年的7.49百萬美元升至2021年的7.67億美元。2022年5月，諾和諾德的司美格魯肽片上市申請獲NPMA受理。

此外，禮來也于2018年引進(jìn)口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑Orforglipron。目前，該藥在國內(nèi)和境外的2型糖尿病、肥胖兩個(gè)適應(yīng)證均處于臨床III期階段。

今年6月，禮來公布的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較基線，接受最大劑量（45mg）Orforglipron組的患者在第26周和第36周分別平均減重12.6%、14.7%。這一水平與司美格魯肽周制劑的數(shù)據(jù)相當(dāng)。

在多靶點(diǎn)藥物上，除了雙靶點(diǎn)的替爾泊肽，禮來的另一雙靶點(diǎn)產(chǎn)品是與國內(nèi)創(chuàng)新藥企信達(dá)生物合作的瑪仕度肽（Mazdutide）。這是一款GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。

今年5月，信達(dá)生物宣布，瑪仕度肽高劑量9mg在中國肥胖受試者的II期臨床研究中24周主要研究終點(diǎn)達(dá)成。其在平均BMI34.3kg/m2的中國肥胖人群中治療24周后的減重幅度相對于安慰劑可達(dá)15.4%（14.7kg）。

另外，與禮來激活GLP-1R和GCGR不同，安進(jìn)的AMG133同樣作用于這兩個(gè)靶點(diǎn)，但激活GLP-1R，抑制GCGR。丁香園insight數(shù)據(jù)庫的研報(bào)認(rèn)為這與GIPR在減重中的作用尚未明確有關(guān)。

在愈發(fā)內(nèi)卷之下，也有三靶點(diǎn)產(chǎn)品走到臨床后期階段。禮來的Retatrutide即為一款GLP1R/GCGR/GIPR三靶點(diǎn)藥物。同在今年5月，禮來開啟該藥的首個(gè)全球減重III期研究。國內(nèi)藥企中，走在前面的則是華東醫(yī)藥。今年7月，其GLP-1R/GCGR/FGF21R長效三靶點(diǎn)激動(dòng)劑獲批臨床。

在優(yōu)化藥物作用方面，諾和諾德則更加聚焦在司美格魯肽上。除了前述口服制劑，諾和諾德還在開發(fā)GLP1R/AMYR雙靶點(diǎn)的復(fù)方制劑CagriSema。該藥成分包括靶向GLP1R的司美格魯肽和靶向AMYR的新型胰淀素（Amylin）類似物Cagrilintide。

丁香園insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前，該藥物在全球范圍內(nèi)的肥胖、2型糖尿病適應(yīng)證的研究進(jìn)展分別處于臨床III期、臨床II期階段。其肥胖適應(yīng)證的II期結(jié)果顯示，32周的治療后，單用司美格魯肽患者和單用Cagrilintide患者的體重降幅分別為5.1%、8.1%，而CagriSema治療組的體重降幅則為15.6%。