界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
經(jīng)歷了三年的反復“拉扯”后，日前，全球DNA測序龍頭Illumina（因美納）正式宣布剝離癌癥早篩公司Grail，除了監(jiān)管反對前者收購后者外，Grail也的確是不折不扣的噬金獸。僅在2021年，因美納就計提了Grail高達39.1億美元的商譽減值。
三年前，因美納收購腫瘤早篩明星公司Grail，但隨后，這筆收購在監(jiān)管、資本市場與行業(yè)都引發(fā)了連續(xù)地震。因美納自己也深陷Grail泥潭，在業(yè)績、股價與管理層上多出現(xiàn)劇烈動蕩。
處于窘境的不只是Grail，國內(nèi)一眾腫瘤早篩公司的境遇也如出一轍。
“Q3財報無疑是至暗時刻?！苯衲耆緢蟀l(fā)布后，國內(nèi)腫瘤早篩公司燃石醫(yī)學聯(lián)合創(chuàng)始人吳志剛在朋友圈這樣寫道。第三季度，公司歸母凈利潤虧損1.75億元，同比縮窄5650.2萬元，但營收同比下降17.5%，僅為1.28億元。
拉長時間來看，此時距離燃石醫(yī)學開啟本增效降計劃已經(jīng)一年有余，距其上市成為中國腫瘤NGS第一股過去了三年多的時間。而同行泛生子則在今年10月宣布正式簽署私有化合并協(xié)議，計劃于2024年第一季度內(nèi)退市。
而還在幾年前，前述公司無不在資本市場上紅極一時。他們共同采用的NGS（Next-generation sequencing，第二代測序）技術(shù)被認為頗具前景，在腫瘤早篩、伴隨診斷、復發(fā)監(jiān)測、藥企研發(fā)等方向有著巨大需求。
不過，這一創(chuàng)新技術(shù)切入腫瘤領(lǐng)域才十余年。這不足以讓行業(yè)摸索出一套成熟的商業(yè)模式，卻足以讓投資人的眼光從市占率、銷售額轉(zhuǎn)向盈利能力，最終失去耐心，轉(zhuǎn)身離場。如今，前后腳登陸納斯達克的燃石、泛生子股價低迷，長期趴在發(fā)行價的十分之一水平。后來者世和基因、臻和科技還分別等在上交所和港交所的門外。
但短時間內(nèi)，腫瘤早篩公司無法自我造血，更無法停下燒錢研發(fā)、營銷的腳步，于是控費、裁員成為業(yè)內(nèi)的高頻詞。今年8月前后，醫(yī)療反腐也給行業(yè)敲了一記警鐘。
當每一個壞消息降臨時，業(yè)內(nèi)都希望這是觸底反彈的拐點。吳志剛的下一句寫道，“但只要堅定地相信趨勢、擁抱陽光，這也可以是黎明前的黑暗。”沒有人知道何時會天亮，但業(yè)內(nèi)的共識是，腫瘤早篩的玩法需要改變。
“噬金獸”癌癥早篩
NGS也被稱為高通量測序，是一種DNA測序技術(shù)。其最大的特點是測序通量大，可以得到海量數(shù)據(jù)，也可以檢測未知序列，因而適用于基因相關(guān)的復雜疾病。
2014年，Illumina推出HiSeq X Ten測序平臺，將人類全基因組測序成本降低至1000美元。這讓NGS能走出實驗室，進行商業(yè)應(yīng)用。同年，燃石醫(yī)學成立。創(chuàng)始人漢雨生有著醫(yī)學和投資人的雙重背景，創(chuàng)立燃石醫(yī)學前，他還在北極光創(chuàng)投投過華大基因。聯(lián)合創(chuàng)始人揣少坤則深耕于生物統(tǒng)計學、生物信息學和醫(yī)學轉(zhuǎn)化領(lǐng)域。
大家都將目光聚焦在人類古老的敵人——癌癥身上。彼時，靶向藥的出現(xiàn)讓用藥前的基因檢測成為剛需。此后，以PD-1為代表的免疫療法也離不開基因測序做個體化治療。相比之下，更大的市場還在于更復雜、但面向更大人群的癌癥早篩，即通過一系列檢查手段，及時發(fā)現(xiàn)潛在的惡性腫瘤，以便早期治療和控制疾病。這實際上也是全球公認癌癥防治的關(guān)鍵一環(huán)。
這一時期，國內(nèi)的鹍遠基因、吉因加等公司也紛紛入局。到2016年，Illumina向產(chǎn)業(yè)下游延伸，投資孵化Grail的動作更提振了行業(yè)信心。這期間，資本的熱情一直高漲到2020年。當年，國內(nèi)16家有明確早篩業(yè)務(wù)的企業(yè)共完成63億元融資。即使尚未盈利，6月上市的燃石醫(yī)學首日股價也收漲近50%。而此時，成立后就獨立出來的Grail已融資近20億美元。9月，Illumina又以80億美元總價收購回Grail，后者已被看作是Illumina的下一個業(yè)績增長點。腫瘤早篩看起來正一步步走向研報中的“千億級市場”。
但紙面故事走進現(xiàn)實并不容易。
閱爾基因創(chuàng)始人柴映爽向界面新聞分析，一方面，作為醫(yī)療器械或醫(yī)療服務(wù)，使用早篩產(chǎn)品離不開醫(yī)生的參與。但醫(yī)生使用或向患者推薦一款產(chǎn)品，首先會考慮產(chǎn)品的合規(guī)性，比如有沒有藥監(jiān)局的注冊證，接下來會看有沒有普遍認可的臨床證據(jù)，例如臨床指南推薦。
而前述這些都離不開巨大的研發(fā)投入。目前，國內(nèi)還未有基于NGS技術(shù)的早篩產(chǎn)品獲證，且需要去做大規(guī)模前瞻性隊列研究。國元證券的研報顯示，這類研究耗時長、受試群體規(guī)模大，且至少需要3年的隨訪，資金投入更是達到億元以上。
以燃石醫(yī)學為例，其2020年5月啟動前瞻性研究PREDICT，覆蓋9種常見癌癥，入組受試者達到1.4萬人，預計2023年完成。2021年，漢雨生在接受《華夏時報》采訪時表示，對于多癌種早篩，從最開始研發(fā)到最后拿證，整個過程可能要歷時10年，砸進去20多個億，才有可能出來一個帶證（即獲得監(jiān)管批準上市）的產(chǎn)品。
這當中也不乏檢測性能、成本等技術(shù)方面的挑戰(zhàn)。實際上，到2021年，市面上已經(jīng)出現(xiàn)不少針對肝癌、結(jié)直腸癌的早篩產(chǎn)品。即使如此，泛生子創(chuàng)始人王思振接受財新網(wǎng)專訪時也表示，行業(yè)當下的挑戰(zhàn)不是同類競爭、差異化發(fā)展，而是誰能研發(fā)出篩查結(jié)果精準的產(chǎn)品，并通過標準化進一步降低成本。
燒錢的地方不光來自開發(fā)端。實際上，早篩雖然針對的是健康人群，但也有所限制，如伴有高危因素的群體，即有相關(guān)癌癥家族史、長期有不良生活習慣的人群等。這意味著，早篩公司需要有合適的渠道高效找到這類人，并進行市場教育。但由于對方是相對“健康”的人群，因此支付意愿不強，如何找到穩(wěn)定的支付方，目前尚無答案。
此外，柴映爽提到，有些產(chǎn)品實際上獲得的是伴隨診斷、輔助診斷等用途的注冊證，但也被用于早期篩查，對部分患者而言難以區(qū)分當中的差別。這也在一定程度上擠壓了真正的早篩產(chǎn)品的生存空間。
基因檢測，艱難的造血
但其實，在研發(fā)和市場教育上，腫瘤早篩的巨大開銷并不難預見。所以腫瘤NGS公司通常也會布局其他造血業(yè)務(wù)，以“負重前行”。這對Grail來說是母公司Illumina，對一眾國內(nèi)公司來說則是伴隨診斷、指導用藥等業(yè)務(wù)。顯而易見的是，相比于早篩，這些業(yè)務(wù)針對的是癌癥患者，目標群體更小，但也更明確、需求更迫切。
而現(xiàn)實是，無論是“金主爸爸”Illumina，還是投資回報相對更快的基因檢測，都更像是泥菩薩過河自身難保。對Illumina來說，2021年Grail的商譽減值直接讓自己巨虧44.04億美元。而在伴隨診斷、指導用藥上，早篩面臨的問題只是降低了一些難度，但一個都沒有消失。
今年8月的醫(yī)療反腐中，無證、外送這些平時走在鋼絲線上的合規(guī)問題最受業(yè)內(nèi)關(guān)注。
通常，各種基因檢測業(yè)務(wù)的渠道可以歸為“院外”和“院內(nèi)”兩種。這并非是以物理空間區(qū)分，更強調(diào)的是檢測業(yè)務(wù)在多大程度上在醫(yī)院的管理之內(nèi)。
“院外”的代表是“走廊模式”。其通常由醫(yī)生提出“可以做個基因檢測”，由檢測公司的銷售人員將患者樣本帶回第三方醫(yī)學檢驗實驗室，后者出具檢測報告。檢測費用不是在醫(yī)院的繳費窗口交給醫(yī)院，而是直接打給銷售人員提供的賬戶。醫(yī)院的走廊、樓梯間，銷售人員手中的POS機、二維碼構(gòu)成了“消費”的場景。
基因檢測從業(yè)者元貞告訴界面新聞，第三方醫(yī)學檢驗實驗室也需要取得相應(yīng)資質(zhì)。不過，缺乏強有力的監(jiān)管下，這其中也出現(xiàn)過極個別無可辯駁的錯誤。
例如，有患者的樣本實際上沒有經(jīng)過檢測，卻拿到了沒有基因突變的報告，最終耽誤了治療時機。也有人員手動修改檢測結(jié)果，使后續(xù)使用的靶向藥可以獲得醫(yī)保報銷。而在一些情況下，是否需要做檢測、檢測結(jié)果有多大臨床意義等爭議也或多或少地出現(xiàn)在業(yè)務(wù)的推廣過程中。
除了檢測準確性、解釋性的風險，這一模式本身也不是長久之策。柴映爽向界面新聞分析，這會帶來兩方面的問題，一是銷售團隊的成本收益率低，二是不符合醫(yī)療臨床主流習慣。
一方面，檢測公司提供的是測序和分析服務(wù)，由于在院外進行，臨床客戶沒有參與操作，對各家之間的差異難以體會。柴映爽提到，“基本上每家都號稱自己有區(qū)別，但在臨床醫(yī)生看來卻都是這么回事，除了基因數(shù)量以外沒區(qū)別?！?/p>
這就導致各家公司的商業(yè)壁壘不高，非常依賴銷售人員。檢測公司的代表每天得在科室門口等待機會，比藥代拜訪醫(yī)生還要頻繁。拿到樣本后，代表還要找低溫箱、找物流，這些都是不能忽略的時間和流程成本。
另一方面，包括基因、影像學檢測等諸多檢測結(jié)果需要在診療過程中隨時確認、分析，供醫(yī)生參考作出決策，此時“外送”就有著天然的劣勢。另外，當下中低通量的測序儀試劑成本依然偏高，因此檢測公司外送測序基本是在超高通量測序設(shè)備上運行。但后者的開機成本高，往往需要湊滿許多樣本再一起上機檢測，以攤薄成本，因而增加了醫(yī)患的等待時間。
但多位受訪者表示，當下，“走廊模式”依舊是業(yè)內(nèi)的主流。這是因為兩三年前，行業(yè)的打法還更像互聯(lián)網(wǎng)公司，不追求立刻盈利，而更看重銷售額、市場份額。元貞進一步解釋，“走廊模式”的吸引力在于可以更快、更多地回款，滿足公司活下去，甚至跑馬圈地的欲望。
他舉例，試劑不像藥品一樣零加成。比如患者向醫(yī)院支付產(chǎn)品的價格是100%，那NGS公司入醫(yī)院的價格只能是50%-80%，即打5折到8折，有的甚至要打3折進院。這意味著公司拿到的錢只有30%到80%。
另外，醫(yī)院回款速度慢，企業(yè)往往很久才能回籠資金。而通過“走廊模式”，公司能立刻收到100%回款。如果不開發(fā)票，企業(yè)的利潤空間更可觀，要比入院模式多得多。但是，這些多的錢不是投入研發(fā)筑起壁壘，而是有一部分回到了醫(yī)生的口袋，以在未來更有機會獲得“訂單”。
彼時，在資本加持和同行競爭的壓力下，不少檢測公司主動或被動地緊追銷售收入和現(xiàn)金流，尚可狂奔。而一旦資本離場，再加上監(jiān)管政策收緊，這類“走廊模式”公司的生存空間就瞬間逼仄起來。
新模式、新挑戰(zhàn)
更重要的是，對于那些不只在風口撈一筆就走，想發(fā)展得更長遠的公司而言，合規(guī)也是上市融資不能跨過紅線。與“走廊模式”相對，這些公司大多布局了中心實驗室、與醫(yī)院共建實驗室、IVD（體外診斷產(chǎn)品）等商業(yè)渠道。
前者同樣是院外模式，包括LDT（Laboratory developed test，即實驗室自行研發(fā)、驗證、使用的檢測方法）方式。但其是由醫(yī)院和檢測公司簽訂合同，患者向醫(yī)院繳費。當醫(yī)院沒有相應(yīng)技術(shù)，或自身檢測量不足以攤平成本時，會采取這種方式。后兩者則屬于院內(nèi)渠道，其中IVD屬于醫(yī)療器械，需要通過藥監(jiān)局注冊審批，不存在合規(guī)風險。
雖然“走廊模式”頗為普遍，但時至今日，發(fā)展院內(nèi)渠道越來越成為共識。以頭部企業(yè)為例，燃石醫(yī)學今年9月接受界面新聞采訪時表示，公司認為院內(nèi)是長期主流模式，雖然毛利率略低于中心實驗室模式，但因為銷售效率更高，盈利水平高于院外模式。
但其實，做這一選擇并不容易。多位在NGS領(lǐng)域浸潤多年的受訪者提到，前期NGS公司或多或少都有不合規(guī)的地方，也沒有多少“規(guī)”可以明確地“合”。當下腫瘤NGS的野蠻生長也不令人感到陌生。走廊收費、同行內(nèi)卷，同樣是NIPT（無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測）領(lǐng)域2014年之前的情境。元貞提到，最早的NIPT公司不通過走廊模式也完成不了積累，不會走向合規(guī)。而如今，NGS技術(shù)已經(jīng)是NIPT的金標準。
對比商業(yè)模式已經(jīng)走通的NIPT，當下腫瘤NGS要燒錢應(yīng)對的不光是激烈的市場競爭，還有自身技術(shù)和臨床的匹配程度，即需要更多的研發(fā)投入和基于此的業(yè)內(nèi)共識、官方認定。
元貞向界面新聞分析，從技術(shù)上說，現(xiàn)在業(yè)內(nèi)公認一般NIPT只用NGS來做，其他技術(shù)都不是主流。在檢測對象上，明確檢測的就是13號、18號和21號三個染色體，以準確篩查出胎兒有唐氏綜合癥的風險。在注冊上，2014年往后，NIPT醫(yī)院試點、數(shù)家公司先后拿到IVD三類證，走通了注冊流程，都讓行業(yè)有“規(guī)”可“合”。
這就好比，兩地之間距離不短，走路、騎車都太遠太累，其中正好有一條直達的快速路，開車就成了沒有爭議的決定，按這一路線安全抵達也就被各方認為是“標準答案”。但腫瘤領(lǐng)域面對的“路況”則復雜得多。有些時候，在小巷子里騎車、走路反而更方便。即使的確得開車，走高架還是走隧道、開小型車還是得上越野也難有定論。
這反映在一些適應(yīng)證和靶向藥的基因檢測上，有時PCR（聚合酶鏈式反應(yīng)）技術(shù)已經(jīng)足夠成熟、只測幾個基因已經(jīng)夠用。例如艾德生物就是基于PCR技術(shù)的腫瘤伴隨診斷龍頭公司，年營收規(guī)模近10億元。而即使需要做NGS檢測，光知道基因序列、突變情況本身還不夠，重要的是這些信息能在多大程度上指導臨床用藥。
元貞介紹，當下的實際情況是，市場上有公司提供300基因的檢測套餐，就有后來者提供400基因，“然后我600、他800，你1000。但很多東西對患者沒有用?！币苑伟┡e例，他認為合理的檢測套餐數(shù)量約不超過11個，遠少于市場上幾百個的現(xiàn)狀。
除了“噱頭”之外，出現(xiàn)這種情況的一個原因是技術(shù)迭代和臨床認知、監(jiān)管規(guī)則之間的速度差。
有業(yè)內(nèi)人士告訴界面新聞，在腫瘤領(lǐng)域，科研端發(fā)現(xiàn)對用藥而言“可能有篩選作用”的基因的速度是按月計算，遠遠快過IVD模式2年上下的報證周期。但多位受訪者表示，臨床醫(yī)生更接受的是高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，監(jiān)管方的訴求則是批準確定性更高的產(chǎn)品，避免作用不確定的因素。
例如，在一個檢測中，醫(yī)生基于循證醫(yī)學證據(jù)認為需要用到10個基因，但企業(yè)在研發(fā)端還發(fā)現(xiàn)了5個“可能有用”，但證據(jù)較弱一些的相關(guān)基因。從產(chǎn)品布局的角度看，企業(yè)就可能按15個基因報證，或者12、13個，為未來產(chǎn)品留下更多余地。
以靶向藥用藥為例，藥企基于自己的biomark（生物標志物）篩選出合適的患者，做出陽性結(jié)果，證明藥物有效。檢測企業(yè)則會自己開發(fā)出一個體系，通過更多基因、更多測序信息得出“更靈敏”的篩查結(jié)果。但在用藥上，即使的確更靈敏，更精準地篩出了患者，這部分“超敏”的患者并沒有經(jīng)過藥物臨床試驗，證明該藥在他們身上的有效性。這就給檢測企業(yè)申報帶來了難度，更遑論通過IVD模式入院、商業(yè)化。
這一點上，檢測公司、臨床醫(yī)生和監(jiān)管方三者之間無疑需要更多時間去積累證據(jù)、互動溝通。
不過眼下，癌癥早篩落地尚遠、基因檢測轉(zhuǎn)向合規(guī)，腫瘤NGS公司更需要穩(wěn)定的現(xiàn)金流存糧過冬。于是各家都將目光轉(zhuǎn)向藥企，在藥企合作研發(fā)業(yè)務(wù)上發(fā)力。
在腫瘤NGS公司從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學工作的熊琪向界面新聞分析，相較于癌癥患者個體，有靶向藥研發(fā)需求的藥企起碼是一個穩(wěn)定的大支付方，臨床試驗也意味著不小的檢測需求量和更高的檢測產(chǎn)品銷售效率。
但繞不開的是，更精準的檢測篩選可能意味著更小的用藥群體。換而言之，藥企和檢測公司之間也需要找到一個契合點。
（元貞、熊琪為化名）