界面新聞記者 | 黃華

界面新聞編輯 | 許悅

2月21日，據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公示，默沙東（MSD）申報的1類新藥注射用MK-6070已獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療小細胞肺癌。這意味著，這款在研新藥將在中國進入臨床研究階段。

MK-6070是默沙東收購而來的管線，而在收購約7個月后，默沙東和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布在全球范圍內(nèi)聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化該管線，默沙東獨家保留在日本的權(quán)益。也就是，MK-6070目前在中國的權(quán)益，將由兩家藥企共同擁有。

作為在研新藥，MK-6070的臨床動態(tài)之所以備受關(guān)注，是因為這一款靶向CD3/DLL3/Albumin 的三抗。其中，無論是作為靶點的DLL3，還是作為組合的CD3/DLL3，都是藥物研發(fā)的新方向。

另外，在帕博麗珠單抗之后，MK-6070或許也代表著默沙東在腫瘤領(lǐng)域的新嘗試。不過，整體而言，MK-6070在國內(nèi)的開發(fā)仍處于非常早期的階段，后續(xù)有較大的不確定性。

MK-6070最早由Harpoon Therapeutics（簡稱Harpoon）公司開發(fā)。Harpoon 2015年成立于美國加利福尼亞州，是一家布局在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的生物科技公司，專長是開發(fā)T細胞接合器。2024年初，默沙東以約6.8億美元的價格收購了Harpoon，獲得了一系列T細胞接合器在研療法。

2024年8月，默沙東升級了和第一三共的合作。按照默沙東和第一三共的合作條款，兩家公司計劃在某些小細胞肺癌（SCLC）患者中評估MK-6070與靶向B7-H3的抗體偶聯(lián)藥物DS-7300（ifinatamab deruxtecan）聯(lián)合使用的效果，并探索其他潛在組合療法；默沙東將收到1.7億美元的預(yù)付款，兩家公司將在全球范圍內(nèi)共同分擔(dān)研發(fā)和商業(yè)化費用。2024年12月初，MK-6070在國內(nèi)遞交了的臨床申請。

在收購和合作之前，HPN328（MK-6070曾經(jīng)的代號）于2022年3月就被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予治療小細胞肺癌的孤兒藥資格。在人類攻克腫瘤的路途上，小細胞肺癌仍屬于較為缺乏新機制藥物的領(lǐng)域。這也使得以MK-6070為代表的在研新藥被寄予厚望。

在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，MK-6070針對小細胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）的1/2期臨床研究結(jié)果也已經(jīng)發(fā)布。數(shù)據(jù)顯示，截至2024年1月5日，來自14個隊列的86名患者接受了0.015-24 mg的共14個劑量隊列的MK-6070治療；在給藥后24小時內(nèi)，均觀察到細胞因子的短暫增加和T細胞活化，研究人員認為，MK-6070在SCLC、NEC和中具有良好的耐受性和臨床活性。

T細胞接合器（TCE）是近些年抗腫瘤領(lǐng)域的治療熱門方向。以MK-6070舉例，它是靶向DLL3的T細胞接合器，同時包含3個結(jié)合域，用于引導(dǎo)T細胞殺死表達DLL3的癌細胞，包括抗DLL3用于靶向結(jié)合、抗CD3用于T細胞結(jié)合、抗白蛋白用于延長半衰期。通俗理解，這類藥物能直接誘導(dǎo)免疫對腫瘤細胞進行“絞殺”。

從靶點上看，DLL3是一種Notch抑制性配體（注：Notch 信號是造血、免疫細胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一），并在小細胞肺癌（SCLC）中高度表達。這一靶點早在2006年就被揭示，但由于后來在藥物開發(fā)過程中遇搓，例如艾伯維（AbbVie）在研產(chǎn)品Rova-T（DLL3 ADC）的臨床失敗，該靶點熱度也隨之降溫。

不過，2024年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)安進（Amgen）的雙抗Tarlatamab（CD3/DLL3）用于治療小細胞肺癌（ES-SCLC）成為標(biāo)志性事件。Tarlatamab（CD3/DLL3）也突破了小細胞肺癌領(lǐng)域只有PD-L1作為新機制藥物的窘境。另在首年上市的兩個季度內(nèi)，Tarlatamab的銷售額突破1億美元。

從藥企近期的一系列動作來看，產(chǎn)業(yè)對于DLL3靶點的期待正在重新回歸，一些授權(quán)交易開始出現(xiàn)，意味著藥企打算開啟這一領(lǐng)域的投入。

例如，去年12月末，美國IDEAYA Biosciences從恒瑞醫(yī)藥處獲得了SHR-4849（DLL3 ADC）除大中華區(qū)以外的權(quán)益，首付款7500萬美元；今年初，羅氏（Roche）直接買斷了信達生物IBI3009（DLL3 ADC）的全球權(quán)益授，首付款8000萬美元。

另外，繼如艾伯維Rova-T之后，第二款讀出數(shù)據(jù)的DLL3 ADC在研產(chǎn)品也已出現(xiàn)——去年10月24日，再鼎醫(yī)藥公布了ZL-1310（DLL3 ADC）用于廣泛期小細胞肺癌的全球1a期臨床研究數(shù)據(jù)，研究顯示ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性。從進度上來看，ZL-1310處在了全球領(lǐng)先的位置。在今年1月，ZL-1310也獲得了治療小細胞肺癌的孤兒藥認定。

而對于默沙東而言，盡管帕博利珠單抗憑借著295億美元的銷售成績保住了2024年的全球藥王的地位，但在專利將于2028年到期的危機中，企業(yè)仍需要尋找腫瘤領(lǐng)域的新增量。另外，2024年，默沙東在中國市場的銷售額是53.9億美元（注：人用藥業(yè)務(wù)，下同）、全球收入占比為9.4%，前述數(shù)據(jù)較2023年的67.1億美元、占比12.5%有較大差距，也顯示了默沙東在中國市場存在一定的增長壓力。